Dadah Abad Berabad Ditunjukkan untuk Memperbaiki Gejala Autisme dalam Jangka Pendek
Percubaan klinikal kecil dan rawak mendapati ubat berusia satu abad yang disebut suramin memberikan penambahbaikan jangka pendek dalam gejala utama autisme.
Penyelidik di University of California San Diego School of Medicine mengatakan bahawa ubat itu pada mulanya dikembangkan untuk merawat penyakit tidur dan kebutaan Afrika yang disebabkan oleh parasit pada awal abad ke-20.
Pengarang pertama Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., profesor perubatan, pediatrik dan patologi di UC San Diego School of Medicine dan rakan-rakannya melakukan kajian keselamatan double-blind, plasebo yang dikendalikan dengan melibatkan 10 lelaki, berumur 5 hingga 14 tahun bertahun-tahun, semuanya didiagnosis dengan gangguan autisme spektrum (ASD).
ASD merangkumi sekumpulan gangguan perkembangan, yang sering dicirikan oleh kesulitan komunikasi dan bahasa, tingkah laku berulang dan ketidakupayaan untuk bersosial. Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit menganggarkan bahawa ASD berlaku pada 1 dari 68 kanak-kanak, dengan keadaan 4 kali lebih biasa pada kanak-kanak lelaki daripada kanak-kanak perempuan.
ASD tidak mempunyai satu penyebab yang diketahui, tetapi mungkin melibatkan masalah genetik dan faktor persekitaran, seperti jangkitan virus, pencemaran atau komplikasi semasa kehamilan. Salah satu tujuan kajian ini adalah untuk menguji hipotesis bahaya sel sebagai teori penyatuan yang mungkin menyumbang kepada perkembangan ASD.
Dalam kajian itu, yang diterbitkan dalam Jurnal Neurologi Klinikal dan Terjemahan, lima daripada 10 kanak-kanak lelaki itu mendapat infeksi tunggal suramin intravena. Lima budak lelaki lain mendapat plasebo.
Percubaan itu mengikuti ujian awal pada model tikus autisme di mana satu dos suramin sementara membalikkan gejala gangguan neurologi.
Hasilnya pada manusia sama-sama terkenal, walaupun tujuan percobaan pada dasarnya adalah untuk menguji teori yang mendasari para penyelidik mengenai penyebab penyatuan autisme dan untuk menilai keselamatan suramin.
Pada masa ini, suramin bukanlah rawatan ASD yang diluluskan. Sebenarnya, tidak ada ubat yang diluluskan untuk merawat gejala inti ASD.
Kelima-lima lelaki yang menerima kemasukan suramin menunjukkan peningkatan dalam tingkah laku bahasa dan sosial, tingkah laku terhad dan berulang dan kemahiran mengatasi.
Penilaian penambahbaikan dibuat berdasarkan pemeriksaan pemerhatian dan wawancara dengan menggunakan ujian dan soal selidik yang standard, seperti Jadual Pemerhatian Diagnostik Autisme, edisi ke-2 (ADOS-2), Ujian Perbendaharaan Kata Gambar Ekspresif Satu Kata (EOWPWT), Senarai Semak Perilaku Aberrant (ABC) , Senarai Semak Penilaian Rawatan Autisme (ATEC), Soal Selidik Tingkah Laku Berulang (RBQ) dan soal selidik Kesan Global Kesan (CGI).
Untuk meminimumkan salah tafsir mengenai variasi gejala sehari-hari yang semula jadi, ibu bapa diminta untuk menandakan suatu gejala yang berubah pada CGI 6 minggu hanya jika simptom tersebut berlangsung sekurang-kurangnya satu minggu. Para penyelidik mendapati bahawa skor ADOS-2 diperbaiki dalam kumpulan rawatan suramin pada enam minggu, tetapi tidak pada kumpulan plasebo.
Secara khusus, skor ADOS-2 meningkat sebanyak -1.6 mata dalam kumpulan suramin, tetapi tidak berubah pada plasebo. Kanak-kanak yang mempunyai skor 6 atau lebih rendah dalam ADOS-2 mungkin mempunyai gejala yang lebih ringan tetapi tidak lagi memenuhi kriteria diagnostik formal untuk ASD.
Skor 7 hingga 8 menunjukkan kanak-kanak itu berada dalam spektrum autisme. Sembilan dan ke atas mengelaskan kanak-kanak itu sebagai autis.
Rawatan Suramin juga dikaitkan dengan peningkatan dalam pengukuran ABC, ATEC dan CGI, tetapi bukan RBQ. Tingkah laku yang paling berubah, kata penulis, adalah komunikasi sosial dan permainan, pertuturan dan bahasa, tenang dan fokus, tingkah laku berulang dan kemahiran mengatasi.
Keluarga yang mengambil bahagian juga melaporkan faedah di kalangan anak-anak yang menerima suramin. "Kami melihat peningkatan dalam diri anak lelaki kami setelah suramin yang belum pernah kami lihat sebelumnya," kata ibu bapa seorang anak berusia 14 tahun yang belum menjalani hukuman lengkap dalam 12 tahun.
"Dalam satu jam setelah infus, dia mulai melakukan kontak mata dengan dokter dan perawat di dalam bilik. Ada ketenangan baru pada waktu, tetapi juga lebih banyak emosi pada masa lain. Dia mula menunjukkan minat bermain petak umpet dengan adiknya yang berusia 16 tahun. Dia mula berlatih membuat bunyi baru di sekitar rumah. Dia mula mencari ayahnya lagi.
"Kami telah mencuba setiap rawatan baru di luar sana selama lebih dari 10 tahun. Tidak ada yang mendekati semua perubahan dalam bahasa dan interaksi sosial dan minat baru yang kita lihat selepas suramin. Kami melihat anak lelaki kami berkembang hampir tiga tahun dalam masa hanya enam minggu. "
Naviaux, yang merupakan pengarah bersama Pusat Penyakit Mitokondria dan Metabolik di UC San Diego, percaya bahawa ASD - dan beberapa keadaan kronik lain, termasuk sindrom keletihan kronik dan beberapa gangguan autoimun - disebabkan oleh disfungsi metabolik atau gangguan komunikasi antara sel di otak, usus dan sistem imun.
Secara khusus, disfungsi ini disebabkan oleh kegigihan tindak balas bahaya sel (CDR) yang tidak normal, reaksi sel semula jadi dan universal terhadap kecederaan atau tekanan.
"Tujuan CDR adalah untuk membantu melindungi sel dan memulai proses penyembuhan," kata Naviaux, dengan dasarnya menyebabkan sel mengeras membrannya, menghentikan interaksi dengan jiran dan menarik diri sehingga bahaya itu berlalu.
"Tetapi kadangkala CDR tersekat," kata Naviaux.
"Ini menghalang penyelesaian kitaran penyembuhan semula jadi dan secara kekal dapat mengubah cara sel bertindak balas terhadap dunia. Ketika ini terjadi, sel-sel berperilaku seolah-olah masih cedera atau dalam bahaya yang akan datang, walaupun penyebab asal kecederaan atau ancaman telah berlalu. "
Pada tahap molekul, homeostasis selular atau keseimbangan diubah, mewujudkan tindak balas sel yang tidak normal yang membawa kepada penyakit kronik. "Ketika ini terjadi pada awal perkembangan anak," kata Naviaux, "ini menyebabkan autisme dan banyak penyakit anak kronik yang lain."
Suramin berfungsi dengan menghalang fungsi isyarat adenosin trifosfat (ATP), nukleotida atau molekul kecil yang dihasilkan oleh mitokondria sel dan dilepaskan dari sel sebagai isyarat bahaya. Apabila CDR diaktifkan, kesan ATP ekstraselular serupa dengan siren amaran yang tidak pernah berhenti.
Suramin menghalang pengikatan ATP dan molekul serupa dengan reseptor purinergik utama, menurut Naviaux. Ini membungkam siren, "menandakan perang seluler sudah berakhir, bahaya telah berlalu dan sel-sel dapat kembali ke pekerjaan 'masa damai' seperti pengembangan saraf normal, pertumbuhan dan penyembuhan."
"Terdapat bukti, yang dikumpulkan selama 10 hingga 15 tahun terakhir, bahawa kanak-kanak dengan ASD dapat menunjukkan tekanan oksidatif, hasil tindak balas bahaya sel," kata Pat Levitt, Ph.D., Ketua Simms / Mann dalam Neurogenetik Perkembangan di Kanak-kanak Hospital Los Angeles dan WM Keck Provost Profesor Neurogenetik di Keck School of Medicine University of Southern California.
"Ini dapat mempengaruhi seberapa baik fungsi neuron dan rangkaian," katanya. "Mengapa ini menimbulkan masalah pada rangkaian tertentu yang menjadi perantara tingkah laku tertentu, seperti komunikasi sosial, tidak jelas, tetapi inilah sebabnya mengapa memahami bagaimana risiko genetik dan faktor persekitaran bergabung untuk meningkatkan risiko gangguan spektrum autisme adalah penting."
Levitt tidak terlibat dalam kajian ini.
"Kami memiliki empat anak non-verbal dalam penelitian ini," kata Naviaux, "dua anak berusia 6 tahun dan dua anak berusia 14 tahun. Anak berusia enam tahun dan 14 tahun yang menerima suramin mengatakan ayat pertama dalam hidup mereka kira-kira satu minggu selepas penyusunan suramin tunggal. Ini tidak berlaku pada mana-mana kanak-kanak yang diberi plasebo. "
Selain itu, Naviaux mengatakan, “bahawa selama ini anak-anak mengikuti suramin, manfaatkan semua terapi biasa dan program pengayaan mereka meningkat secara mendadak.
Setelah suramin menghilangkan halangan untuk pembangunan, keuntungan dari terapi pertuturan, terapi pekerjaan, analisis tingkah laku yang diterapkan dan bahkan dari bermain permainan dengan anak-anak lain semasa rehat di sekolah melambung tinggi. Suramin bersinergi dengan terapi mereka yang lain. "
Naviaux dan rakan-rakannya tidak percaya CDR adalah penyebab ASD, melainkan faktor pemicu yang bergabung dengan unsur-unsur lain, seperti genetik atau racun persekitaran. Dan suramin, pada tahap ini, bukanlah jawapan utama.
Tidak seperti rawatan untuk penyakit tidur Afrika, yang melibatkan banyak dos suramin yang lebih tinggi dalam satu jangka masa dan sering mengakibatkan sejumlah kesan sampingan, mulai dari mual dan cirit-birit hingga tekanan darah rendah dan masalah buah pinggang, para penyelidik mengatakan satu dos rendah suramin yang digunakan dalam percubaan ASD tidak menghasilkan kesan sampingan yang serius selain ruam kulit.
Tetapi manfaat terapi suramin adalah sementara: Peningkatan fungsi dan tingkah laku kognitif anak lelaki yang dirawat memuncak dan kemudian secara beransur-ansur memudar setelah beberapa minggu apabila dos tunggal suramin hilang.
Naviaux percaya penemuan utama dari perbicaraan adalah bahawa ia menunjukkan jalan ke depan, bahawa suramin harus diuji dalam kelompok orang yang lebih besar dan lebih beragam dengan ASD.
"Kerja ini baru dan ujian klinikal jenis ini mahal," katanya. "Kami tidak mempunyai cukup dana untuk melakukan kajian yang lebih besar. Dan walaupun dengan dana yang dapat kami kumpulkan, kami harus membayar $ 500,000 untuk menyelesaikan percubaan. "
Percubaan yang lebih besar dan lebih lama akan merangkumi beberapa dos suramin dalam jangka masa yang lebih lama, yang membolehkan para penyelidik memetakan sama ada peningkatan berterusan atau jika kesan sampingan yang tidak biasa muncul apabila bilangan peserta lebih besar.
Andrew W. Zimmerman, MD, seorang profesor pediatrik dan neurologi klinikal di Pusat Perubatan Peringatan UMass yang tidak terlibat dalam percubaan suramin tetapi sedang melakukan penyelidikan serupa, menggambarkan hasil kajian itu sebagai "sangat menggembirakan untuk bidang autisme, bukan hanya untuk kesan positif suramin untuk kanak-kanak yang menerima ubat itu, tetapi juga untuk pengesahan 'tindak balas bahaya sel' yang penting.
"Seperti yang penulis nyatakan, banyak varian genetik telah dijumpai di ASD, tetapi hanya sedikit yang menyebabkan rawatan khusus. CDR merangkumi sejumlah jalur metabolik yang mungkin dipengaruhi oleh sejumlah mutasi genetik atau oleh faktor persekitaran yang mempunyai kesan epigenetik - di luar gen itu sendiri. "
Pentadbiran Makanan dan Dadah belum meluluskan suramin untuk penggunaan terapi di Amerika Syarikat. Ia tidak tersedia secara komersial.
Naviaux menyatakan bahawa ujian baru dapat membuktikan bahawa suramin bukanlah rawatan ASD yang berkesan. Manfaatnya mungkin terbukti terlalu terhad dalam jangka panjang, katanya, atau masalah keselamatan yang tidak dapat diterima mungkin timbul.
Tetapi "walaupun suramin itu sendiri bukan ubat antipurinergik terbaik untuk autisme, kajian kami telah membantu menentukan perkembangan ubat antipurinergik baru yang mungkin lebih baik," kata Naviaux. “Sebelum bekerja, tidak ada yang tahu bahawa kelainan isyarat purinergik adalah bahagian autisme. Sekarang kita lakukan, dan ubat baru dapat dikembangkan secara rasional dan sistematik. "
Levitt di USC bersetuju. "Kajian rintis suramin terlalu kecil untuk membuat kesimpulan khusus mengenai perawatan, tetapi tidak ada keraguan bahawa kajian rintis tersebut melaporkan hasil positif bagi kelima-lima anak yang menerima ubat tersebut.
Penemuan ini memberikan alasan yang kuat untuk mengembangkan kajian yang lebih besar yang dapat menyelidiki peningkatan fungsi pada anak-anak dengan lebih mendalam. "
Sumber: University of California - San Diego / EurekAlert
Foto:
