Keruntuhan Kerangka Selular Boleh Mencetuskan Kematian Neuron di Alzheimer
Para saintis di University of California, Santa Barbara, telah membuka pintu baru untuk mencari apa yang terjadi pada sel-sel otak yang musnah dalam penyakit Alzheimer dan demensia yang berkaitan.
"Dengan demensia, sel otak, atau neuron, yang anda perlukan untuk kemahiran kognitif tidak lagi berfungsi dengan baik. Kemudian, mereka tidak ada lagi di sana kerana mereka mati. Itulah yang menyebabkan demensia; anda kehilangan keupayaan neuron, "kata pengarang kanan Stuart Feinstein, Ph.D., pengarah bersama Institut Penyelidikan Neurosains UC Santa Barbara.
Selama lebih kurang 30 tahun, Feinstein telah mempelajari protein yang disebut "tau" melalui penggunaan biokimia tabung uji dan berbagai sel kultur sebagai model. Dalam keadaan sihat, tau terdapat pada akson neuron panjang yang bersambung dengan sasarannya, biasanya jauh dari badan sel itu sendiri. Tau bertindak menstabilkan mikrotubulus - bahagian penting dari sitoskeleton selular dan diperlukan untuk banyak aspek struktur dan fungsi sel neuron.
Telah diketahui untuk beberapa waktu bahawa peptida kecil bernama amyloid beta terlibat dalam kematian sel neuron dan penyakit Alzheimer, walaupun mekanisme yang tepat untuk bekerja tetap tidak diketahui. Baru-baru ini, bukti genetik menunjukkan beta amiloid memerlukan tau untuk membunuh neuron; namun, apa yang dilakukannya kepada tau memang misteri.
"Kami tahu beta amiloid adalah orang jahat," kata Feinstein. "Amyloid beta menyebabkan penyakit; amyloid beta menyebabkan Alzheimer. Persoalannya bagaimana ia melakukannya? "
Dia menyatakan bahawa kebanyakan penyelidik Alzheimer akan mengatakan bahawa amiloid beta menyebabkan tau menjadi fosforilasi yang tidak normal dan berlebihan. Ini menunjukkan bahawa protein tau diubah secara kimia secara tidak tepat dengan kumpulan fosfat. "Banyak protein kita difosforilasi," kata Feinstein. "Ini dapat dilakukan dengan baik atau tidak tepat."
Feinstein dan pelajarnya ingin mencari alasan yang tepat untuk anggapan fosforilasi tau yang tidak normal untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik mengenai apa yang salah. "Itu akan memberi petunjuk untuk syarikat ubat; mereka akan mempunyai sasaran yang lebih tepat untuk dikerjakan, ”kata Feinstein. "Semakin tepat mereka memahami biokimia sasaran, serangan yang lebih baik dapat dibuat oleh syarikat farmasi terhadap masalah."
Feinstein mengatakan bahawa hipotesis awal pasukan yang menunjukkan bahawa amiloid beta membawa kepada fosforilasi tau yang tidak normal ternyata tidak benar. "Kita semua suka mendapatkan bola lengkung sekali-sekala, kan?" kata Feinstein. "Anda suka melihat sesuatu yang berbeza dan tidak dijangka."
Pasukan itu mendapati bahawa ketika mereka menambahkan amiloid beta ke sel-sel neuron, tau pada sel-sel tersebut tidak terlalu terfosforilasi seperti yang diramalkan. Sebaliknya, mereka melihat pemecahan tau yang lengkap dalam masa satu hingga dua jam dari pendedahan sel kepada amiloid beta. Dalam masa 24 jam, sel-sel itu musnah.
Feinstein menjelaskan bahawa tau mempunyai banyak pekerjaan, tetapi tugasnya yang paling difahami adalah mengatur sitoskeleton selular. Sel mempunyai kerangka seperti manusia mempunyai kerangka.
Akan tetapi, satu perbezaan utama adalah kerangka manusia tidak berubah bentuk dengan cepat, sedangkan kerangka sel selalu memendek, tumbuh, dan bergerak. Ia mesti melakukan ini untuk membantu sel menjalankan banyak fungsi pentingnya. Sitoskeleton sangat penting bagi neuron kerana panjangnya yang besar.
Feinstein berpendapat bahawa neuron mati akibat penyakit Alzheimer kerana sitoskeletonnya tidak berfungsi dengan baik. "Jika anda menghancurkan tau, yang merupakan pengatur penting mikrotubulus, seseorang dapat dengan mudah melihat bagaimana hal itu juga dapat menyebabkan kematian sel," kata Feinstein.
"Kami tahu dari ubat barah bahawa jika anda merawat sel dengan ubat yang mengganggu sitoskeleton, sel akan mati," katanya. "Dalam fikiran saya, perkara yang sama berlaku di sini."
Kajian ini diterbitkan dalam versi dalam talian Jurnal Kimia Biologi.
Sumber: Universiti California
