Dalam Kajian Tikus, Plak Terhubung dengan Alzheimer's Hampir Hilang
Sebatiannya adalah peptida amiloid beta atau A-beta, menurut para penyelidik; peptida adalah protein, tetapi panjangnya lebih pendek.
Apabila peptida A-beta terkumpul dalam jumlah yang berlebihan di otak, mereka dapat membentuk plak, yang merupakan ciri khas penyakit Alzheimer.
"Tikus ini adalah model bentuk penyakit Alzheimer yang paling agresif dan menghasilkan peptida A-beta dengan jumlah tertinggi. Pengurangan 90 peratus ini adalah penurunan terbesar dalam tahap A-beta yang telah dilaporkan sejauh ini dengan merawat model haiwan dengan ubat atau manipulasi genetik, ”kata Sung Ok Yoon, Ph.D., profesor biokimia molekul & selular di Ohio State Universiti dan pengarang utama kajian.
Kunci untuk mengurangkan peptida A-beta adalah penghapusan enzim yang disebut jnk3, menurut kajian itu.
Enzim ini merangsang protein yang menghasilkan peptida A-beta, menunjukkan bahawa apabila aktiviti jnk3 tinggi, pengeluaran peptida A-beta meningkat, yang meningkatkan kemungkinan pengumpulan dan pembentukannya menjadi plak.
Jnk3 adalah enzim yang mengubah protein sasarannya, mengubah sifat protein. Protein prekursor amiloid (APP), yang menghasilkan peptida A-beta, sudah diketahui dapat diubah suai dalam otak penyakit Alzheimer. Yoon dan rakan-rakannya juga mendapati bahawa jnk3 mengubah APP, yang membawa kepada rangsangan pengeluaran peptida A-beta.
Walaupun Alzheimer menyerang lebih daripada 5 juta orang Amerika, penyebabnya masih belum diketahui. Walaupun saintis belum menentukan sama ada peptida A-beta yang terdapat dalam plak menyebabkan penyakit Alzheimer atau bentuk akibat penyakit ini, plak tersebut dikaitkan dengan penurunan kognitif progresif.
Dalam kajian ini, Yoon dan rakan-rakannya menghapus jnk3 secara genetik dari tikus yang membawa mutasi yang terdapat pada pesakit penyakit Alzheimer yang awal.
Dalam enam bulan, pengeluaran peptida A-beta diturunkan sebanyak 90 peratus, dengan penurunan 70 peratus dilihat pada 12 bulan pada tikus ini.
Apabila para penyelidik melihat bahawa menghilangkan jnk3 menurunkan peptida A-beta secara dramatik, mereka juga mencari kesan pada fungsi kognitif pada 12 bulan pada tikus.
Mereka mendapati bahawa fungsi kognitif meningkat dengan ketara, mencapai 80 persen normal, sementara fungsi kognitif pada tikus model penyakit adalah 40 persen normal.
Jumlah sel otak, atau neuron, pada tikus penyakit Alzheimer juga meningkat dengan menghapus jnk3, mencapai 86 persen dari nilai pada tikus normal, sementara jumlah neuron hanya 74 persen pada tikus model Alzheimer.
Para saintis juga memeriksa apakah corak ekspresi RNA di otak tikus diubah ketika jnk3 dihapus. Pola ini memberitahu para saintis sama ada sel berperilaku seperti yang diharapkan, jelas para penyelidik, yang mengatakan hasilnya adalah kejutan besar. Ekspresi gen yang diperlukan untuk pengeluaran protein baru, atau sintesis, dikurangkan dengan ketara pada otak model Alzheimer berbanding otak tikus biasa.
"Banyak neuron telah menghentikan pengeluaran protein mereka. Dan ketika kami menghapus jnk3, pengeluaran protein keseluruhan neuron hampir mendekati tahap normal, "kata Yoon.
Menurut pasukan penyelidik, eksperimen dalam kultur neuron juga menunjukkan bahawa peptida A-beta mematikan pengeluaran protein baru dengan mengaktifkan enzim lain yang disebut AMP kinase (AMPK). AMPK biasanya diaktifkan apabila sel-sel kekurangan nutrien, seperti sebelum makan. Atas sebab itu, AMPK adalah sasaran popular dalam penyakit yang berkaitan dengan penggunaan glukosa dan lemak dalam tubuh untuk metabolisme, seperti diabetes Jenis 2, jelas para penyelidik.
Para penyelidik melihat bahawa, setelah diaktifkan, AMPK akhirnya membungkam sekumpulan reaksi kimia yang disebut jalur mTOR, yang mengawal sintesis protein baru dalam pelbagai jenis sel. Fenomena ini melancarkan tindak balas tekanan dalam retikulum endoplasma (ER), yang merupakan mesin sintesis protein yang terdapat di setiap sel.
"Yang menarik adalah, ia telah diterbitkan bahawa ketika tekanan ER disebabkan, itu boleh mengaktifkan jnk3," kata Yoon.
Itu menyebabkan penyelidik dan rakannya mencadangkan model untuk menggambarkan hipotesis mereka. Pengaktifan jnk3 secara berterusan oleh tekanan ER membolehkan kitaran yang merosakkan bermula, dan kitaran ini semakin kuat dari masa ke masa, katanya, menjelaskan bahawa masalah fisiologi yang belum dikenal pasti meningkatkan aktiviti jnk3, yang membawa kepada pengeluaran awal peptida A-beta dari APP.
Peptida ini merangsang enzim AMPK, yang menyekat pengeluaran protein baru melalui laluan mTOR. Pengeluaran protein yang rendah menyebabkan tekanan ER, dan ini meningkatkan aktiviti jnk3. Pada awalnya, peningkatan aktiviti jnk3 membawa kepada pengeluaran lebih banyak A-beta, menambahkan "lebih banyak dorongan" pada kitaran, jelas Yoon.
"Jadi, di sekitar dan di sekitarnya berlaku, semakin kuat. Hasil ini menunjukkan bahawa jnk3 adalah kunci yang mengabadikan kitaran, ”katanya.
Untuk menguji hipotesis, para penyelidik merawat tisu otak tikus hidup dengan satu ubat yang menyekat laluan mTOR atau ubat lain yang mendorong tekanan ER. Kedua-dua rawatan meningkatkan pengeluaran peptida A-beta secara dramatik dalam masa sembilan jam, tetapi hanya ketika jnk3 hadir, katanya. Semasa memeriksa data manusia, para penyelidik memerhatikan bahawa tisu otak penyakit Alzheimer menunjukkan peningkatan tekanan ER yang menonjol.
Walaupun hubungan yang hilang masih ada - keadaan patologi yang mula-mula menghasilkan tekanan - Yoon mengatakan demonstrasi bahawa peptida A-beta menyekat pengeluaran protein baru menunjukkan cara baru untuk memikirkan rawatan penyakit Alzheimer.
"Fakta bahawa kami mendapati bahawa sintesis protein sangat dipengaruhi oleh penyakit Alzheimer membuka pintu untuk membolehkan kami mencuba pelbagai ubat yang sudah dikembangkan untuk penyakit progresif kronik lain yang mempunyai kesamaan pengeluaran protein yang terjejas," kata Yoon.
Yoon juga berharap dapat menguji apakah perencat molekul kecil jnk3 berpotensi meningkatkan fungsi kognitif pada tikus dengan penyakit Alzheimer.
Penyelidikan ini diterbitkan dalam jurnal Neuron.
Sumber: Universiti Negeri Ohio
.jpg)
