Kajian Tikus Menemukan Petunjuk Genetik untuk Kegelisahan

Penyelidik di University of Chicago telah menemui kaitan antara produk sampingan metabolik dan aktiviti otak yang dapat menghasilkan rawatan baru untuk kegelisahan dan gangguan psikiatri yang lain.

Semasa menguji peranan gen yang disebut Glo1 dalam kegelisahan, para saintis menemui faktor penghambat baru di otak: metilglyoksal (MG) produk sampingan metabolik. Kajian yang diterbitkan di Jurnal Penyiasatan Klinikal, mendapati bahawa haiwan dengan banyak salinan gen Glo1 lebih cenderung menunjukkan tingkah laku seperti kegelisahan dalam ujian makmal, kata Abraham Palmer, Ph.D., penolong profesor genetik manusia di University of Chicago Medicine dan pengarang kanan kajian .

"Kami menunjukkan bahawa Glo1 berkaitan dengan tingkah laku seperti kegelisahan, bukan hanya berkorelasi," katanya.

Eksperimen lebih lanjut menunjukkan bahawa Glo1 meningkatkan tingkah laku seperti kegelisahan dengan menurunkan tahap MG. Apabila penyelidik menghalang Glo1 atau meningkatkan tahap MG, ia mengurangkan tingkah laku kegelisahan.

Pada tahun 2005, perbandingan strain tikus yang berlainan menemukan hubungan antara tingkah laku seperti kegelisahan dan Glo1, gen yang mengekod enzim metabolik glikoksilase 1. Walau bagaimanapun, kajian seterusnya mempersoalkan hubungannya, dan kurangnya hubungan yang jelas antara glikoksilase 1 dan fungsi otak atau tingkah laku membuat beberapa saintis ragu-ragu, menurut penyelidik.

"Apabila orang menemui gen, mereka selalu merasa lebih selesa apabila mereka menemui sesuatu yang sudah mereka ketahui," kata Palmer. "Perkara yang membimbangkan di sini ialah terdapat penemuan sesuatu yang tidak diketahui oleh siapa pun, dan oleh itu nampaknya sebenarnya tidak betul."

Kajian tahun 2009 dari makmal Palmer menunjukkan bahawa perbezaan ekspresi Glo1 antara strain tikus disebabkan oleh varian bilangan salinan, di mana segmen genom yang mengandungi gen diulang berkali-kali. Untuk menguji hipotesis ini, penulis utama Margaret Distler memasukkan dua, lapan atau 10 salinan gen Glo1 ke dalam garis tetikus. Dia kemudian menjalankan eksperimen, seperti ujian lapangan terbuka, di mana para penyelidik mengukur berapa banyak masa yang dihabiskan seekor tikus di pusat arena berbanding di sepanjang dinding, untuk mengesan perubahan kecemasan.

Hasilnya mengesahkan bahawa tikus dengan lebih banyak salinan gen Glo1 menunjukkan tingkah laku seperti kegelisahan yang lebih tinggi, kata para penyelidik.

"Ini adalah kajian pertama yang menunjukkan bahawa itu adalah varian nombor salinan yang berpotensi untuk mengubah ekspresi dan tingkah laku Glo1," kata Distler, M.D./Ph.D. pelajar dalam Program Latihan Saintis Perubatan Pritzker School of Medicine.

Para penyelidik kemudiannya berusaha menyelesaikan misteri bagaimana Glo1 mempengaruhi tingkah laku seperti kegelisahan. Fungsi utama Glo1 adalah untuk memetabolisme dan menurunkan tahap sel MG, produk sisa glikolisis. Distler menghasilkan kesan sebaliknya dengan menyuntikkan MG untuk meningkatkan tahapnya secara buatan di otak, mendapati bahawa meningkatkan tahap MG dengan cepat mengurangkan gejala kecemasan pada tikus.

"Methylglyoxal mengubah tingkah laku dalam masa 10 minit selepas pentadbiran, yang bermaksud ia adalah permulaan yang cepat. Ia tidak mengubah ekspresi gen, dan tidak mempunyai kesan hiliran jangka panjang, "kata Distler. "Itu adalah kejayaan pertama kami."

Masa yang singkat menunjukkan bahawa MG mungkin mempunyai kesan langsung pada aktiviti neuron, katanya. MG juga menunjukkan kesan sedatif pada dos tinggi, ciri ubat yang mengaktifkan reseptor GABA pada neuron, tambah para penyelidik. Bekerjasama dengan Leigh Plant, Ph.D., sekarang di Brandeis University, para penyelidik menunjukkan bahawa MG mengaktifkan reseptor GABA-A pada neuron, mekanisme penghambatan yang sebelumnya tidak diketahui.

"Ini adalah sistem yang sama sekali berbeza yang mengikat nada penghambatan neuron ke dalam aktiviti metabolik," kata Palmer. "Ternyata methylglyoxal, yang telah ada sejak glikolisis berkembang, juga bertindak pada reseptor ini, dan tidak ada yang tahu itu."

Kebimbangan biasanya dirawat dengan ubat-ubatan yang mengaktifkan reseptor GABA-A, seperti benzodiazepin dan barbiturat, yang terdedah kepada penyalahgunaan dan kesan sampingan yang berbahaya. Para penyelidik berteori bahawa mensasarkan interaksi Glo1 / MG dapat memberikan strategi yang lebih selektif untuk mengurangkan kegelisahan dengan mempengaruhi nada penghambatan secara halus.

"Ejen reseptor GABA-A yang ada di luar sana mempunyai banyak kesan sampingan, seperti ubat pelali dan hipotermia, serta tanggungjawab penyalahgunaan yang tinggi," kata Distler. "Ada kemungkinan bahawa mengambil inhibitor Glo1 hanya akan meningkatkan tahap MG ke tahap maksimum. Anda mungkin berpotensi untuk lebih spesifik, memandangkan anda mengaktifkan sistem yang sudah ada, bukan hanya membuang metilglyoksal atau beberapa agen reseptor GABA-A lain ke seluruh otak. "

Eksperimen awal dengan perencat molekul kecil Glo1 menyokong teori tersebut. Suntikan inhibitor, yang dikembangkan oleh John Termini di Beckman Research Institute of the City of Hope, mengurangkan gejala seperti kegelisahan pada tikus.

"Ini cara yang berbeza untuk memukul reseptor GABA-A ini," kata Palmer. "Kami masih belum menentukan apakah itu cara yang lebih baik untuk melakukannya, tetapi ia pasti berbeza, dan ini memberi kami sudut serangan yang unik terhadap sistem ini dan kemungkinan kelebihan yang belum kami nilaikan."

Ubat semacam itu juga berguna untuk merawat epilepsi dan gangguan tidur, di mana ubat GABA-A telah menunjukkan kejayaan, tambahnya.

Walaupun potensi terapi belum ditentukan, penyelidikan membersihkan kabut di sekitar peranan Glo1 dalam kegelisahan dengan menambahkan bukti tingkah laku dan selular, kata para penyelidik.

"Apa yang rapi adalah kita mulai dengan kajian genetik terbuka dan eksplorasi pada tikus, dan sekarang kita telah memasuki beberapa asas fisiologi baru yang tidak pernah dihargai atau disatukan oleh siapa pun sebelumnya," kata Palmer. "Sekarang kita mulai menuai buah dari jenis kajian genetik untuk memperkaya pemahaman kita mengenai aspek biologi yang lebih klasik."

Sumber: Pusat Perubatan Universiti Chicago