Pemetaan Biokimia Membantu Memadankan Antidepresan dengan Individu
Lebih-lebih lagi, penentuan keberkesanan ubat tidak dapat ditentukan hingga ke tahap perawatan, selalunya beberapa minggu setelah resep awal.
Para saintis mengatakan pendekatan percubaan dan kesilapan digunakan kerana setiap orang mempunyai biokimia unik yang mempengaruhi tindakan ubat-ubatan tersebut.
Untuk mengatasi masalah ini, penyelidik Duke Medicine menggunakan sains baru yang disebut farmakometabolomik untuk mengukur dan memetakan ratusan bahan kimia dalam darah.
Seperti yang dibincangkan dalam jurnal PLOS SATU, pemetaan itu membolehkan saintis menentukan mekanisme yang mendasari penyakit dan mengembangkan strategi rawatan baru berdasarkan profil metabolik pesakit.
Para penyelidik telah mengenal pasti perubahan biokimia pada orang yang mengambil antidepresan - tetapi hanya pada mereka yang kemurungannya bertambah baik. Perubahan ini berlaku dalam jalur neurotransmitter yang dihubungkan ke kelenjar pineal, bahagian sistem endokrin yang mengawal kitaran tidur, menunjukkan hubungan tambahan antara tidur, kemurungan dan hasil rawatan.
"Metabolomik mengajar kita tentang perbezaan profil metabolik pesakit yang bertindak balas terhadap ubat-ubatan, dan mereka yang tidak," kata Rima Kaddurah-Daouk, Ph.D.
"Ini dapat membantu kita untuk lebih tepat menargetkan terapi yang tepat untuk pasien yang menderita kemurungan yang dapat memperoleh manfaat dari perawatan dengan antidepresan tertentu, dan mengenali, sejak awal, pasien yang tahan terhadap perawatan dan harus ditempatkan pada terapi yang berbeda."
Gangguan kemurungan utama - bentuk kemurungan yang dicirikan oleh suasana hati yang sangat tertekan yang berterusan dua minggu atau lebih - adalah salah satu gangguan mental yang paling kerap berlaku di Amerika Syarikat, yang mempengaruhi 6.7 peratus populasi orang dewasa pada tahun tertentu.
Inhibitor pengambilan semula serotonin selektif (SSRI) adalah antidepresan yang paling kerap diresepkan untuk gangguan kemurungan utama, tetapi hanya sebilangan pesakit yang mendapat manfaat daripada rawatan SSRI. Yang lain mungkin bertindak balas terhadap plasebo, sementara yang lain mungkin tidak merasa lega.
Kebolehubahan dalam tindak balas ini menimbulkan dilema untuk merawat doktor di mana satu-satunya pilihan yang mereka ada adalah menguji satu ubat pada satu masa dan menunggu selama beberapa minggu untuk menentukan sama ada pesakit akan bertindak balas terhadap SSRI tertentu.
Kajian terbaru oleh pasukan Duke telah menggunakan alat metabolomik untuk memetakan jalur biokimia yang terlibat dalam kemurungan dan telah mula membezakan pesakit mana yang menanggapi rawatan dengan SSRI atau plasebo berdasarkan profil metabolik mereka. Kajian-kajian ini menunjukkan beberapa metabolit pada jalur metabolik triptofan sebagai faktor penyumbang yang berpotensi untuk sama ada pesakit bertindak balas terhadap antidepresan.
Tryptophan dimetabolisme dengan cara yang berbeza. Satu jalan menuju ke serotonin dan seterusnya ke melatonin dan pelbagai bahan kimia seperti melatonin yang disebut methoxyindoles dihasilkan di kelenjar pineal. Dalam kajian semasa, para penyelidik menganalisis tahap metabolit dalam cabang jalur triptofan dan menghubungkan perubahan dengan hasil rawatan.
Tujuh puluh lima pesakit dengan gangguan kemurungan utama secara rawak mengambil sertraline (Zoloft) atau plasebo dalam percubaan double-blind. Setelah satu minggu dan empat minggu menggunakan SSRI atau plasebo, para penyelidik mengukur peningkatan gejala kemurungan untuk menentukan tindak balas terhadap rawatan, dan sampel darah diambil dan dianalisis menggunakan platform metabolisme yang dibina untuk mengukur neurotransmitter.
Para penyelidik memerhatikan bahawa 60 peratus pesakit yang mengambil SSRI bertindak balas terhadap rawatan, dan 50 peratus dari mereka yang mengambil plasebo juga bertindak balas. Beberapa perubahan metabolik pada jalur triptofan yang menuju melatonin dan metoksiindol dilihat pada pesakit yang mengambil SSRI yang bertindak balas terhadap rawatan; perubahan ini tidak dijumpai pada mereka yang tidak bertindak balas terhadap antidepresan.
Hasilnya menunjukkan bahawa metabolisme serotonin pada kelenjar pineal dapat berperan dalam penyebab kemurungan yang mendasari dan hasil rawatannya, berdasarkan perubahan biokimia yang dilihat terkait dengan peningkatan depresi.
"Kajian ini menunjukkan bahawa kelenjar pineal terlibat dalam mekanisme pemulihan dari keadaan tertekan," kata Kaddurah-Daouk.
"Kami telah mulai memetakan serotonin yang diyakini terlibat dalam kemurungan, tetapi sekarang menyadari bahawa mungkin bukan serotonin yang penting dalam pemulihan kemurungan. Ini mungkin metabolit serotonin yang dihasilkan di kelenjar pineal yang terlibat dalam kitaran tidur.
"Pergeseran penggunaan metabolisme triptofan dari kynurenine ke pengeluaran melatonin dan metoksiindol lain tampaknya penting untuk tindak balas rawatan tetapi beberapa pesakit tidak memiliki mekanisme pengaturan ini. Kita sekarang boleh mula memikirkan cara untuk membetulkannya. "
Pengenalpastian tanda metabolik bagi pesakit yang mempunyai bentuk kemurungan yang lebih ringan dan yang dapat bertambah baik dengan penggunaan plasebo sangat penting untuk melancarkan ujian klinikal dengan antidepresan.
Pasukan Duke adalah yang pertama untuk menentukan secara mendalam kesan biokimia awal rawatan dengan SSRI dan plasebo, dan asas molekul mengapa antidepresan mengambil masa beberapa minggu untuk mula menunjukkan manfaat.
Para penyelidik merancang untuk memperluas penyelidikan dengan mengumpulkan sampel darah dari pesakit pada siang dan malam untuk menentukan bagaimana kitaran sirkadian, perubahan corak tidur, neurotransmitter dan sistem hormon diubah pada mereka yang bertindak balas dan tidak bertindak balas terhadap SSRI dan plasebo.
Penyiasat yakin maklumat baru akan membawa kepada strategi rawatan kemurungan yang lebih berkesan.
Sumber: Pusat Perubatan Universiti Duke
