Mencegah Kematian Sel dalam Penyakit Alzheimer

Para saintis berharap dapat mengembangkan kaedah untuk mengatasi kematian sel saraf dalam penyakit Alzheimer.

Pasukan yang diketuai oleh Profesor Bernd Reif dari Universiti Teknikal Munich, Jerman, melihat lebih dekat protein yang disebut beta-amyloids yang berkumpul untuk membentuk fibril panjang, atau kusut, yang menyebabkan kematian sel-sel saraf ketika penyakit itu berlanjutan.

Untuk mengelakkan protein ini tidak berkumpul, para saintis menggunakan protein kejutan haba yang kecil, keluarga protein lain yang dibuat oleh sel dalam keadaan tertekan. Protein kejutan haba ini ditunjukkan dalam ujian untuk melekatkan protein yang cacat sebelum mereka berkumpul dan membantu mengembalikan bentuknya yang betul.

Para saintis menggunakan prosedur yang disebut spektroskopi resonans magnetik nuklear keadaan pepejal (NMR keadaan pepejal) untuk mengenal pasti tapak dalam protein kejutan haba yang disebut alpha-B-crystallin yang melekat pada beta-amyloid. Tetapi proses ini sukar kerana alpha-B-crystallin wujud dalam pelbagai bentuk yang bertukar secara kekal.

"Selain itu, berat molekulnya besar," kata Reif. "Faktor-faktor ini menjadikan analisis struktur sangat sukar."

Kerana prosesnya sangat mencabar, ini adalah "analisis struktur langsung pertama protein kejutan panas semasa berinteraksi dengan rakan ikatan," menurut tim. Walaupun menghadapi kesulitan, tim mendapati bahawa selain mencegah beta-amiloid dari membentuk fibril, protein kejutan haba juga "menutup" fibril yang ada sehingga beta-amiloid tidak dapat terkumpul.

Walaupun peranan protein ini dalam penyakit neurodegeneratif belum dapat dipastikan, mereka sudah dianggap sebagai agen dalam ubat baru. Ini mewakili "bidang aplikasi baru untuk penolong serbaguna ini," kata pasukan. Protein kejutan haba kecil adalah "pendekatan baru yang menjanjikan yang dapat digunakan dalam perawatan penyakit neurodegeneratif," mereka percaya.

Pasukan ini merancang untuk melakukan penyelidikan lebih lanjut mengenai wilayah alpha-B-crystallin yang mengikat jenis protein yang, tidak seperti beta-amyloid, bergabung bersama dengan cara yang tidak tersusun. Karya mereka diterbitkan dalam jurnal Biologi Molekul Struktur Alam.

Satu protein kejutan haba tertentu, yang disebut protein kejutan panas 70 (HSP70), telah menjadi tumpuan banyak kajian. Sepasukan dari Universiti Qingdao di China mengkaji penemuan itu sehingga kini. Mereka mengatakan, "HSP70 menarik perhatian luas di seluruh dunia, kerana memainkan peranan penting dalam mencegah protein salah dalam penyakit Alzheimer."

Mereka menjelaskan bahawa HSP70 terdapat di hampir semua bahagian sel manusia, di mana ia melindungi protein daripada salah lipat dan memperbaiki protein yang rosak. Dalam ujian makmal, sel-sel otak yang diprogramkan untuk membuat HSP70 tambahan tidak menunjukkan lipatan beta-amiloid yang tidak normal yang memicu Alzheimer.

Selanjutnya, HSP70 membantu mencegah peningkatan kadar kematian sel otak yang dilihat pada tisu postmortem dari individu dengan penyakit Alzheimer. Peningkatan kematian sel ini disebabkan oleh penumpukan beta-amiloid dan tekanan oksidatif. Secara keseluruhan, ada dua cara utama di mana HSP70 dapat digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer: dengan meningkatkan kadar HSP70 tubuh sendiri, atau dengan menaikkan HSP70 melalui ubat-ubatan.

Para pakar menulis, “Banyak kajian menunjukkan bahawa HSP70 dapat menekan perkembangan penyakit Alzheimer. Oleh itu, menargetkan HSP70 mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk rawatan penyakit Alzheimer. "

Walau bagaimanapun, beberapa batasan mesti diatasi sebelum protein kejutan haba dapat digunakan bersama pesakit. Sebagai contoh, kesan pemberian HSP70 tidak dapat diramalkan kerana dos yang sesuai tidak diketahui.

"Secara keseluruhan, diperlukan kajian lanjutan untuk menjelaskan sepenuhnya peranan HSP70 dalam penyakit Alzheimer," tulis tim penyelidik Qingdao. Tetapi, "Ini mungkin membawa harapan untuk menaklukkan penyakit Alzheimer akhirnya."

Pakar dari Universiti Catania, Itali, bersetuju. Profesor Vittorio Calabrese dan rakan-rakannya menyatakan, “Sebagai salah satu gangguan neurodegeneratif yang paling penting, penyakit Alzheimer adalah gangguan progresif dengan penurunan kognitif dan ingatan, kehilangan ucapan, perubahan keperibadian dan kehilangan sinaps.

"Dengan populasi Amerika Syarikat yang semakin meningkat, jumlah pesakit penyakit Alzheimer diprediksi akan mencapai 14 juta pada pertengahan abad ke-21 tanpa adanya intervensi yang berkesan. Ini akan menimbulkan beban ekonomi dan peribadi yang sangat besar bagi rakyat negara ini. "

Pasukan itu menambah bahawa sekarang ada bukti yang kuat untuk menunjukkan bahawa faktor-faktor seperti metabolisme protein terganggu adalah pusat penyakit Alzheimer. Meningkatkan tahap HSP70 adalah salah satu pendekatan yang berpotensi berjaya, mereka percaya.

Para saintis dari Universiti New York kini sedang berusaha mencari kaedah terbaik untuk menguji ubat untuk meningkatkan tahap HSP70 badan, untuk menghilangkan beta-amiloid yang tidak normal. Mereka melaporkan bahawa "percubaan untuk menargetkan beberapa protein kejutan haba sejauh ini tidak berhasil, sementara yang lain kini dalam berbagai tahap perkembangan."

Usaha untuk menentukan potensi HSP70 merangkumi pelbagai ujian makmal menggunakan kultur mamalia, ragi, atau bakteria. Pasukan ini berusaha untuk membuat kaedah baru yang dapat menunjukkan kesan HSP70, dengan tujuan untuk mengenal pasti formula terbaik untuk ujian klinikal manusia dengan cekap.

Rujukan

Mainz, A. et al. Chaperone alpha B-Crystallin Menggunakan Antarmuka Berbeza untuk Menangkap Pelanggan Amorf dan Amiloid. Biologi Molekul Struktur Alam, 12 Oktober 2015 doi: 10.1038 / nsmb.3108

Lu, R. C. et al. Protein kejutan haba 70 dalam penyakit Alzheimer. BioMed Research International, 6 November 2014 doi: 10.1155 / 2014/435203

Dattilo, S. et al. Protein dan hormon kejutan haba dalam diagnosis dan rawatan penyakit neurodegeneratif. Kekebalan & Penuaan. 4 November 2015 doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. dan Meruelo, D. Strategi penyaringan untuk mengenal pasti modulator HSP70 untuk merawat penyakit Alzheimer. Reka Bentuk, Pembangunan dan Terapi Dadah. 7 Januari 2015 doi: 10.2147 / DDDT.S72165