Kajian Tikus Menemukan Otak Serotonin Rendah Terhadap Tekanan

Penyelidik Universiti Duke telah menemui bahawa tikus yang kekurangan genetik dalam serotonin lebih mudah terdedah daripada pasangan sampah normal mereka terhadap tekanan sosial.

Serotonin adalah neurotransmitter otak yang penting dan merupakan bahan kimia yang sering terlibat dalam kemurungan klinikal. Penyelidik mendapati bahawa setelah terdedah kepada tekanan, tikus kekurangan serotonin tidak bertindak balas terhadap fluoxetine (Prozac), ubat antidepresan standard.

Fluoxetine adalah inhibitor pengambilan serotonin selektif (SSRI), yang berfungsi dengan meningkatkan transmisi serotonin antara neuron tetangga.

Penemuan baru ini dapat membantu menjelaskan mengapa sebilangan orang yang mengalami kemurungan kelihatan tidak responsif terhadap rawatan dengan SSRI, ubat antidepresan yang paling biasa di pasaran sekarang. Penemuan ini juga menunjukkan beberapa strategi terapi yang mungkin untuk diterokai untuk mengatasi kemurungan yang tahan terhadap rawatan.

"Hasil kami sangat menggembirakan kerana mereka menunjukkan dalam model kekurangan serotonin haiwan yang ditentukan secara genetik, bahawa serotonin rendah dapat menjadi faktor penyumbang kepada perkembangan kemurungan sebagai tindak balas terhadap tekanan psikososial - dan dapat menyebabkan kegagalan SSRI untuk mengurangkan gejala kemurungan, ”kata pengarang kanan Marc Caron, Ph.D.

Penyebab sebenar kemurungan tidak jelas. Walaupun para saintis secara tradisional berpendapat bahawa serotonin otak rendah dapat menyebabkan kemurungan, ideanya sukar untuk diuji secara langsung dan semakin kontroversial.

Pada masa yang sama, para penyelidik telah mendapat penghargaan yang lebih besar terhadap banyak faktor persekitaran - terutamanya tekanan - yang boleh membawa atau memburukkan lagi kemurungan.

Dalam kajian baru itu, para penyelidik menggunakan strain tikus transgenik yang disebut Tph2KI yang hanya memiliki 20-40 persen tahap serotonin normal di otaknya. Tikus ini mempunyai mutasi yang sangat jarang berlaku yang pertama kali dikenal pasti dalam sekumpulan kecil orang yang mengalami kemurungan besar.

Kumpulan Caron telah mengkaji bagaimana tikus Tph2KI bertindak balas terhadap pelbagai jenis tekanan, menunjukkan sebelumnya bahawa kekurangan serotonin dapat mempengaruhi kerentanan terhadap beberapa jenis tekanan tetapi tidak yang lain.

Pakar percaya bahawa pengetahuan baru ini mungkin mempunyai implikasi untuk memahami bagaimana tahap rendah serotonin dapat menyumbang kepada penyakit mental.

Dalam kajian itu, penulis utama Benjamin Sachs, Ph.D., seorang penyelidik pasca doktoral dalam kumpulan Caron, menguji tindak balas tikus ini terhadap sejenis tekanan psikososial: tekanan kekalahan sosial.

Pasukan menekankan tikus dengan menempatkan mereka masing-masing dengan tikus orang asing yang agresif setiap hari selama tujuh hingga 10 hari. Kemudian, para saintis meneliti sama ada tikus yang diuji tidak akan berinteraksi dengan tikus yang tidak dikenali - tingkah laku seperti kemurungan.

Seminggu tekanan sosial tidak mencukupi untuk tikus normal untuk menunjukkan tanda-tanda kemurungan, tetapi tikus yang kekurangan serotonin melakukannya. Tempoh pendedahan tekanan yang lebih lama menyebabkan tingkah laku seperti kemurungan pada kedua-dua kumpulan.

Para penyelidik kemudian mendapati bahawa rawatan tiga minggu dengan Prozac berikutan pendedahan tekanan mengurangkan gejala seperti kemurungan pada tikus normal, tetapi bukan tikus mutan.

"Prozac dan SSRI lain berfungsi dengan menyekat kemampuan sel untuk merebut kembali serotonin, jadi masuk akal bahawa ubat-ubatan akan kurang efektif pada haiwan dengan tahap serotonin yang luar biasa rendah," kata Caron.

Beberapa kajian kes menunjukkan bahawa mensasarkan kawasan otak yang disebut habenula lateral dapat membantu mengurangkan kemurungan yang tahan terhadap rawatan. Kawasan ini dikenali sebagai kawasan 'hukuman' otak kerana neuronnya aktif tanpa adanya ganjaran. Dan saintis berpendapat bahawa habenula lateral yang terlalu aktif boleh mencetuskan kemurungan.

Dalam kajian baru, kumpulan Caron menyasarkan habenula lateral dengan ubat perancang dan reseptor yang membolehkan mereka mengawal aktiviti neuron tertentu pada haiwan hidup. Menghambat neuron habenula lateral membalikkan tingkah laku penghindaran sosial pada tikus kekurangan serotonin, mereka dapati.

Walaupun ubat-ubatan yang digunakan para penyelidik tidak sesuai untuk digunakan pada manusia, penemuan bahawa ubat-ubatan yang disasarkan pada habenula lateral dapat digunakan untuk meringankan tingkah laku seperti kemurungan pada haiwan adalah "langkah pertama yang penting," kata Sachs.

"Langkah selanjutnya adalah mencari tahu bagaimana kita dapat mematikan wilayah otak ini dengan cara yang relatif tidak invasif yang memiliki potensi terapi yang lebih baik," tambah Sachs.

Petunjuk lain untuk terapi baru yang berpotensi datang dari perbandingan biokimia otak tikus mutan dan tikus normal. Para penyelidik mendapati bahawa tekanan sosial nampaknya berubah di mana di otak molekul isyarat β-catenin dihasilkan pada tikus normal, tetapi tidak pada tikus Tph2KI.

Dengan bukti lain, penemuan baru ini menunjukkan bahawa kekurangan serotonin dapat menyekat jalan molekul kritikal yang merangkumi β-catenin dan yang mungkin terlibat dalam ketahanan.

"Sekiranya kita dapat mengenal pasti apa yang ada di hulu dan di hilir β-catenin, kita mungkin dapat menghasilkan sasaran ubat yang menarik untuk mengaktifkan jalan ini dan meningkatkan daya tahan," kata Sachs.

Sumber: Duke University / EurekAlert