Percubaan Klinikal Baru Cuba Kaedah Tidak Lumayan untuk Menyasarkan Alzheimer

Penyakit Alzheimer mempengaruhi kira-kira 5 juta individu di AS dan menyebabkan kehilangan fungsi kognitif yang dahsyat kerana penumpukan protein beta-amiloid dan tau di otak. Usaha sebelumnya untuk memerangi penyakit ini telah memfokuskan pada pengembangan ubat-ubatan yang menargetkan beta-amyloid, tetapi rawatan seperti ini belum berhasil pada pasien sejauh ini. Beberapa pendekatan baru yang menarik untuk merawat Alzheimer kini sedang diuji dalam ujian klinikal di AS dan Eropah. Percubaan ini akan menilai keberkesanan ubat anti-virus yang biasanya digunakan untuk mengubati herpes, dan vaksin baru yang menghasilkan antibodi terhadap protein tau.

Penyakit Alzheimer pertama kali dikenal pada tahun 1906 dan merupakan penyebab demensia yang paling biasa, yang dianggarkan 60-70 peratus kes demensia. Alzheimer terutama mempengaruhi orang tua, tetapi kira-kira 5 peratus kes melibatkan penyakit awal (sebelum usia 65). Gejala utama Alzheimer adalah kehilangan ingatan dan keupayaan intelektual lain, yang mesti cukup teruk sehingga mengganggu fungsi seharian. Perubahan mood dan kesukaran tingkah laku juga merupakan gejala utama. Ketika penyakit ini berkembang, fungsi motor juga dapat terkena dampak, menghambat kemampuan pesakit untuk berbicara, menelan, dan bahkan berjalan. Individu yang terjejas biasanya bertahan antara 4–20 tahun melebihi masa yang mana gejala mereka dapat dilihat oleh orang lain, dengan masa bertahan rata-rata 8 tahun.

Penyelidikan penyebab Alzheimer telah menunjukkan bahawa dua protein, beta-amyloid dan tau, memainkan peranan penting dalam mengganggu proses saraf yang mendasari ingatan dan kemampuan kognitif lain. Beta-amyloid biasanya bertindak untuk memerangi tekanan oksidatif, mengatur pengangkutan kolesterol, dan melawan bakteria di otak. Di Alzheimer, beta-amyloid terlalu banyak dihasilkan. Lebihan protein membentuk gumpalan, atau plak, di sekitar neuron yang boleh mengganggu penghantaran impuls saraf. Tau banyak terdapat pada neuron dan biasanya bertindak untuk menstabilkan protein sel yang disebut mikrotubulus dalam akson neuron. Dalam penyakit Alzheimer, bentuk tau yang cacat dihasilkan, sering mengandungi sejumlah besar kumpulan fosfat yang dilekatkan, disebut sebagai hyperphosphorylated tau. Tau yang rosak gagal menstabilkan mikrotubulus, dan sebaliknya mengikat bersama menjadi agregat yang tidak larut atau "kusut" protein. Penumpukan kusut neurofibrillary ini di dalam neuron, digabungkan dengan plak amiloid yang mengelilingi neuron, mengganggu komunikasi sel ke sel di otak.

Terapi semasa untuk Alzheimer termasuk ubat-ubatan yang merawat gejala demensia dengan mengatur tahap neurotransmitter; namun, tiada rawatan ini secara langsung menangani penyebab penyakit ini. Usaha penyelidikan telah difokuskan untuk mencari ubat yang dapat mencegah penumpukan plak dengan mengganggu sintesis dan agregasi beta amiloid. Sayangnya, walaupun terdapat data praklinikal yang menjanjikan dari kajian terhadap haiwan, ubat-ubatan ini gagal menghasilkan hasil pada manusia atau mempunyai kesan sampingan yang dahsyat. Sebagai contoh, satu vaksin anti-beta-amiloid menyebabkan meningoencephalitis atau keradangan tisu otak dan membran sekitarnya. Kesan sampingan ini mungkin disebabkan oleh reaksi vaksin dengan beta-amyloid yang biasanya terdapat di dinding saluran darah. Kesan sampingan yang serius itu menyebabkan penghentian percubaan, dan para penyelidik kemudian mengalihkan perhatian mereka ke rawatan lain yang mungkin.

Pasukan penyelidik yang diketuai oleh Hugo Lövheim dari Jabatan Perubatan Komuniti dan Rehabilitasi dan Unit Perubatan Geriatrik di Universiti Umeå di Sweden sedang membuat percubaan kajian klinikal pertama untuk menangani kesan ubat virus herpes terhadap penyakit Alzheimer. Kumpulan Lövheim sebelumnya menunjukkan bahawa jangkitan dengan virus herpes berkorelasi dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer. Orang yang didapati positif antibodi yang dikaitkan dengan bentuk virus herpes simplex jenis 1 (HSV-1 anti-IgM) yang diaktifkan semula mempunyai risiko berlipat ganda untuk menghidap penyakit Alzheimer. Oleh itu, para penyelidik menduga bahawa jalur isyarat otak yang diaktifkan oleh virus dapat memicu penyakit ini, dan sebaliknya, bahawa ubat anti-virus dapat membalikkan gejala penyakit.

Kajian VALZ-Pilot kini merekrut peserta dengan Alzheimer untuk menyiasat kesan Valaciclovir, yang dijual dengan nama jenama Valtrex, ubat yang biasanya diresepkan untuk merawat herpes genital, luka sejuk, dan herpes zoster. Tiga puluh enam peserta akan menerima rawatan ubat selama empat minggu. Penanda dalam cairan tulang belakang akan diperiksa untuk menilai kesan ubat pada beberapa parameter penyakit Alzheimer, termasuk tahap protein tau. Subset subjek juga akan menjalani analisis pencitraan otak tomografi pelepasan positif (PET). Dengan menggunakan alat pelacak yang terkumpul di dalam sel dengan jangkitan herpes aktif, metodologi ini berpotensi mengesan jangkitan ini di otak pesakit Alzheimer.

Pendekatan baru kedua untuk merawat Alzheimer, yang dipelopori oleh Petr Novak dan rakan-rakannya di Karolinska Institutet di Sweden, adalah penghasilan vaksin yang mensasarkan protein tau. Rawatan vaksin sebelumnya untuk Alzheimer, yang selama ini terbukti tidak berjaya, hanya tertumpu pada beta-amyloid. Vaksin baru, AADvac1, akan mendorong badan untuk menghasilkan antibodi terhadap tau. Penghasilan antibodi anti-tau diharapkan dapat mengarahkan sistem imun untuk membersihkan protein tau dari sel otak dalam, sama dengan cara melawan virus dan bakteria.

Membangunkan vaksin tau tidaklah mudah; tau adalah protein yang juga terdapat dalam otak yang sihat, dan dengan itu penghapusan "tau sihat" oleh vaksin boleh memberi kesan sampingan yang negatif. Para penyelidik membandingkan perbezaan struktur protein tau yang sihat dan patologi, dan mengenal pasti apa yang mereka sebut sebagai "tumit Achilles" dari protein yang tidak normal. Mereka kemudian dapat membuat vaksin yang mengenali ciri protein yang tidak normal ini, menghasilkan kekhususan rawatan untuk penyakit penyebab tau.

Sejauh ini vaksin AADvac1 berada dalam fasa 1 ujian klinikal, yang melibatkan pemberian ubat kepada sukarelawan yang sihat untuk menilai kesan sampingan, tetapi tidak menangani keberkesanannya. Sejauh ini tidak ada kesan sampingan yang serius dan sukarelawan hanya mengalami sedikit reaksi di tempat suntikan, sama dengan jenis vaksin lain. Kekurangan kesan sampingan adalah langkah pertama yang menjanjikan. Lebih-lebih lagi, percubaan ini juga menunjukkan keberkesanan ubat untuk mendapatkan tindak balas imun, yang merupakan faktor kritikal untuk kejayaannya. Data awal yang menjanjikan ini memberikan harapan yang sangat diperlukan bagi pesakit Alzheimer dan keluarga mereka.

RUJUKAN

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Penemuan penyakit Alzheimer. Dialog Klinik Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Analisis retrospektif mengenai kemajuan vaksin penyakit Alzheimer - Keperluan kritikal untuk strategi pembangunan baru. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Keselamatan dan imunogenisiti vaksin tau AADvac1 pada pesakit dengan penyakit Alzheimer: percubaan fasa 1 secara rawak, buta ganda, terkawal plasebo. Neurologi Lancet. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Jangkitan herpes simplex yang diaktifkan semula meningkatkan risiko penyakit Alzheimer. Demam Alzheimers. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Artikel tetamu ini pada mulanya muncul di blog kesihatan dan sains yang memenangi anugerah dan komuniti bertema otak, BrainBlogger: Targeting Alzheimer's: New Unorthodox Approaches.