Kajian Tikus Mengambil Langkah Besar Ke Arah Antidepresan Bertindak Cepat
Satu kajian baru untuk pertama kalinya telah menjelaskan bagaimana SSRI memulakan tindakan mereka dengan menyasarkan jenis sel saraf tertentu. Penemuan yang diterbitkan minggu lalu dalam jurnalNeuron, dapat memberikan jalan menuju antidepresan baru yang bukan hanya lebih aman digunakan daripada yang ada, tetapi juga akan bertindak lebih cepat.
Selama 30 tahun yang lalu, pil seperti Prozac atau Zoloft - yang secara kolektif dikenali sebagai perencat pengambilan serotonin selektif, atau SSRI - telah menawarkan berjuta-juta orang cara untuk menghilangkan kemurungan yang teruk.
Ubat ini dirancang untuk meningkatkan akses sel saraf ke serotonin, bahan kimia yang membantu otak mengatur emosi tertentu. Namun para penyelidik masih belum mengetahui dengan tepat bagaimana ubat-ubatan tersebut berfungsi untuk menyesuaikan kimia otak yang salah, atau bagaimana membuatnya berfungsi dengan lebih baik.
Dr. Lucian Medrihan, yang memimpin kajian itu, menjelaskan bahawa walaupun SSRI yang ada dapat menghasilkan kesan sederhana dalam beberapa jam atau bahkan beberapa minit, kebanyakan orang tidak benar-benar mula merasa lebih baik sehingga mereka menggunakan ubat tersebut untuk jangka masa yang panjang. Medrihan adalah rakan penyelidikan di makmal ahli sains saraf dan pemenang Nobel Dr Paul Greengard.
Kelewatan dalam tindakan adalah kelemahan utama dalam menangani kemurungan klinikal. Ubat-ubatan tersebut juga boleh menyebabkan pelbagai kesan sampingan yang tidak selesa, termasuk mual, pening, kenaikan berat badan, dan disfungsi seksual.
Penyelidik mengatakan idea asas di sebalik SSRI agak mudah. Apabila neuron melepaskan serotonin untuk memberi isyarat kepada sel lain, ia biasanya menyerap jumlah neurotransmitter yang berlebihan, menghalangnya daripada berlama-lama di ruang di mana kedua sel saraf bertemu.
Ubat-ubatan tersebut mengganggu langkah pembersihan ini, yang pada dasarnya memanjangkan isyarat. Apa yang berlaku seterusnya adalah kacang keras bagi para saintis saraf untuk memecahkan, bagaimanapun, kerana kerumitan intrinsik otak.
Sekurang-kurangnya 1000 jenis neuron berpotensi terjejas oleh lonjakan serotonin, dan semuanya tidak bertindak balas dengan cara yang sama -
ada yang dicetuskan, misalnya, sementara yang lain tenang.
"Itu kerana terdapat 14 jenis reseptor serotonin yang terdapat dalam pelbagai kombinasi dalam neuron yang berlainan," kata Dr. Yotam Sagi, rakan penyelidikan kanan di makmal Greengard. Bagaimana sel bertindak balas terhadap neurotransmitter bergantung pada hodgepodge reseptor tertentu yang dibawanya.
Sagi dan Medrihan berupaya mengenal pasti langkah-langkah molekul paling awal di mana SSRI mengatasi kemurungan. Untuk mempersempit pencarian mereka, mereka mengasah otak yang dikenali sebagai dentate gyrus, dan pada kumpulan sel tertentu yang disebut neuron cholecystokinin (CCK), yang mereka disyaki dipengaruhi oleh perubahan serotonin yang disebabkan oleh SSRI.
Dengan menggunakan teknik yang disebut menerjemahkan pemurnian afinitas ribosom, yang dikembangkan di Rockefeller oleh Nathaniel Heintz dan Greengard, Sagi dapat mengenal pasti reseptor serotonin yang terdapat pada sel CCK.
"Kami dapat menunjukkan bahawa satu jenis reseptor, yang disebut 5-HT2A, penting untuk kesan jangka panjang SSRI," katanya, "sementara yang lain, 5-HT1B, memediasi permulaan kesannya."
Seterusnya, Medrihan membuat satu siri eksperimen yang rumit untuk melihat apakah dia dapat meniru tindak balas SSRI dengan memanipulasi neuron CCK pada tikus yang masih hidup.
Dia menekan aktiviti sel-sel ini dengan chemogenetics, teknik yang memungkinkan untuk menghidupkan atau mematikan sel saraf sesuka hati, dan meletakkan panel elektrod kecil di dalam otak tikus. Dia kemudian memantau penembakan neuron lain di gyrus dentate.
"Hanya lima tahun yang lalu, penyelidikan ini tidak dapat dilaksanakan," katanya mengenai kaedah yang terlibat.
Hasilnya tidak dapat diragukan: ketika neuron CCK tikus dihambat, jalur saraf yang sama yang memediasi tindak balas terhadap SSRI menyala. Dalam mensasarkan sel-sel ini, para saintis sepertinya telah menciptakan reaksi Prozac yang lebih cepat tanpa ubat itu sendiri.
Mereka juga melakukan eksperimen tingkah laku dengan meletakkan tikus di kolam dan memantau pola berenang mereka.
Setelah neuron CCK dibungkam sebentar, tingkah laku haiwan ini, yang tidak menerima sebarang ubat, mirip dengan yang ditunjukkan pada tikus lain selepas rawatan Prozac: Mereka berenang dengan semangat yang berpanjangan.
Greengard mengatakan bahawa penyelidikan menyelesaikan satu persoalan penting di lapangan. "Banyak jenis sinapsis di seluruh otak menggunakan serotonin sebagai neurotransmitter mereka," katanya.
"Masalah yang sangat penting adalah untuk mengenal pasti di mana dalam banyak neuron antidepresan memulai tindakan farmakologi mereka."
Penemuan itu, yang mengenal pasti neuron CCK di gyrus dentate sebagai tempat menarik, akan meningkatkan pemahaman para saintis tentang bagaimana antidepresan SSRI berfungsi, dan "juga harus memudahkan pengembangan kelas baru ubat kuat dan selektif," kata Greengard.
Terapi masa depan seperti itu mungkin akan bertindak lebih cepat daripada SSRI yang ada, dan mungkin juga menghasilkan kesan sampingan yang lebih sedikit.
Sumber: Universiti Rockefeller
