Zebrafish to Man, Menjejaki Genetik Autisme
Seperti yang berlaku, zebra telah lama dikaji sebagai model untuk perkembangan otak dari perspektif molekul, genetik dan neurosains. Dalam satu kajian baru, para penyelidik berusaha untuk meneroka sekumpulan kira-kira dua lusin gen yang diketahui hilang atau diduplikasi pada kira-kira 1 peratus pesakit autistik.
Walaupun sebahagian besar fungsi gen tidak diketahui, para penyelidik mendapati bahawa hampir semuanya menghasilkan kelainan otak ketika dihapus pada embrio zebra.
Penemuan ini harus membantu para penyelidik menentukan gen untuk kajian lebih lanjut pada mamalia, kata Dr. Hazel Sive, seorang profesor biologi dan dekan bersekutu dari MIT's School of Science.
Autisme dianggap berpunca dari pelbagai kecacatan genetik; penyelidikan ini adalah sebahagian daripada usaha yang luas untuk mengenal pasti gen pelakunya dan mengembangkan rawatan yang menyasarkannya.
"Itulah sebenarnya matlamat - untuk pergi dari haiwan yang mempunyai laluan molekul, tetapi tidak mempunyai tingkah laku autistik, ke manusia yang mempunyai jalur yang sama dan menunjukkan tingkah laku ini," kata Sive.
Sive dan rakannya menjelaskan penemuan mereka dalam makalah terbaru dalam edisi dalam talian jurnal Model dan Mekanisme Penyakit.
Sive ingat bahawa beberapa rakannya tergelak ketika pertama kali mencadangkan untuk mengkaji gangguan otak manusia pada ikan, tetapi sebenarnya ini adalah titik permulaan yang logik, katanya.
Gangguan otak sukar dikaji kerana kebanyakan gejala adalah tingkah laku, dan mekanisme biologi di sebalik tingkah laku tersebut tidak difahami dengan baik, katanya.
"Kami berpendapat bahawa kerana kami sangat sedikit tahu, tempat yang baik untuk memulai adalah dengan gen yang memberikan risiko pada manusia kepada pelbagai gangguan kesihatan mental, dan mempelajari pelbagai gen ini dalam sistem di mana mereka dapat dengan mudah dipelajari," Sive berkata.
Gen-gen tersebut cenderung sama di seluruh spesies - dipelihara sepanjang evolusi, dari ikan hingga tikus hingga manusia - walaupun mereka dapat mengawal hasil yang agak berbeza pada setiap spesies.
Dalam kajian itu Sive dan rakan-rakannya memberi tumpuan kepada kawasan genetik yang dikenali sebagai 16p11.2.
Wilayah "inti" 16p11.2 merangkumi 25 gen. Kedua-dua penghapusan dan pendua di rantau ini telah dikaitkan dengan autisme, tetapi tidak jelas gen mana yang sebenarnya dapat menghasilkan gejala penyakit ini.
"Pada masa itu, ada sedikit firasat tentang beberapa dari mereka, tetapi sangat sedikit," kata Sive.
Sive dan pasukannya memulakan dengan mengenal pasti gen zebrafish yang serupa dengan gen manusia yang terdapat di wilayah ini. (Pada zebrafish, gen ini tidak dikelompokkan dalam satu genetik sahaja, tetapi tersebar di banyak kromosom.)
Para penyelidik mempelajari satu gen pada satu masa, membungkam masing-masing dengan helai pendek asid nukleik yang mensasarkan gen tertentu dan mencegah proteinnya dihasilkan.
Untuk 21 gen, membungkam menyebabkan perkembangan yang tidak normal. Kekurangan otak yang paling banyak dihasilkan, termasuk perkembangan otak atau mata yang tidak betul, penipisan otak, atau inflasi ventrikel otak, rongga yang mengandungi cecair serebrospinal.
Para penyelidik juga menemui kelainan pada pendawaian akson, unjuran saraf panjang yang membawa mesej ke neuron lain, dan dalam tingkah laku sederhana ikan. Hasilnya menunjukkan bahawa gen 16p11.2 sangat penting semasa perkembangan otak, membantu menjelaskan hubungan antara wilayah ini dan gangguan otak.
Selanjutnya, para penyelidik dapat memulihkan perkembangan normal dengan merawat ikan dengan setara gen manusia yang telah ditindas.
"Itu memungkinkan anda untuk menyimpulkan bahawa apa yang anda pelajari dalam ikan sesuai dengan apa yang dilakukan gen itu pada manusia. Gen manusia dan gen ikan sangat serupa, ”kata Sive.
Untuk mengetahui gen mana yang mungkin mempunyai kesan kuat pada autisme atau gangguan lain, para penyelidik menetapkan untuk mengenal pasti gen yang menghasilkan perkembangan yang tidak normal apabila aktiviti mereka dikurangkan sebanyak 50 peratus, yang akan berlaku pada seseorang yang kehilangan satu salinan gen.
Para penyelidik mengenal pasti dua gen tersebut di wilayah 16p11.2. Satu, yang disebut kif22, memberi kod untuk protein yang terlibat dalam pemisahan kromosom semasa pembelahan sel; yang lain, aldolase a, terlibat dalam glikolisis - proses memecah gula untuk menghasilkan tenaga untuk sel.
Walaupun zebrafish telah lama dipelajari sebagai model pengembangan otak, penyelidikan MIT baru menambahkan dimensi baru untuk kegunaannya, kata Dr Su Guo, seorang profesor sains farmasi di University of California di San Francisco.
"Ini adalah karya yang sangat bagus yang menunjukkan pentingnya zebrafish dalam mendedahkan mekanisme penyakit yang berkaitan dengan gangguan mental manusia - dalam kes ini, autisme," kata Guo, yang tidak terlibat dalam kajian ini.
Sumber: MIT
