Kajian Tikus Menunjukkan Mengapa Minum Binge Boleh Menyebabkan Alkoholisme

Enzim yang tidak berfungsi mungkin merupakan alasan bahawa minuman keras meningkatkan kemungkinan alkoholisme, menurut kajian tikus oleh saintis di Sekolah Perubatan Universiti Stanford.

Para saintis mengenal pasti pekerjaan yang tidak diketahui sebelumnya yang dilakukan oleh enzim, ALDH1a1, pada tikus. Penemuan akhirnya dapat membantu memandu perkembangan ubat-ubatan yang dapat menghilangkan keinginan untuk minum alkohol, kata Jun Ding, Ph.D., penolong profesor bedah saraf dan pengarang kanan kajian ini.

Ubat-ubatan yang ada untuk merawat alkoholisme mempunyai hasil yang beragam. Disulfiram (Antabuse) dan bahan serupa, misalnya, berfungsi dengan menimbulkan kesan sampingan yang tidak menyenangkan, termasuk sesak nafas, mual, muntah, dan sakit kepala yang berdenyut, jika orang yang mengambilnya minum alkohol.

"Tetapi ubat-ubatan ini tidak mengurangkan keinginan - anda masih merasakan keinginan untuk minum," kata Ding.

Dalam kajian baru, yang diterbitkan dalam Sains, para penyelidik menunjukkan bahawa menyekat aktiviti ALDH1a1 pada tikus menyebabkan pengambilan dan pilihan alkohol meningkat ke tahap yang setara dengan yang diperhatikan pada tikus yang telah mengalami beberapa pusingan setara dengan minuman keras. Memulihkan tahap ALDH1a1 membalikkan kesan ini.

Kajian terdahulu menunjukkan bahawa mutasi pada gen untuk ALDH1a1 dikaitkan dengan alkoholisme, tetapi alasan untuk ini tidak jelas, menurut Ding.

Penemuan utama dalam kajian baru adalah bahawa dalam sel-sel saraf tertentu yang sangat terlibat dalam tingkah laku ketagihan, ALDH1a1 adalah bahagian penting dari barisan pemasangan biokimia yang sebelumnya tidak diketahui untuk pembuatan neurotransmitter penting yang disebut GABA. Neurotransmitter adalah bahan kimia yang mengikat reseptor pada sel saraf, mempromosikan atau menghalang aktiviti isyarat dalam sel-sel tersebut.

GABA adalah neurotransmitter penghambat utama otak. Sebelumnya difikirkan bahawa GABA dibuat dalam otak mamalia hanya melalui saluran pemasangan biokimia yang berbeza yang tidak melibatkan ALDH1a1.

Walaupun GABA dihasilkan secara meluas di seluruh otak, barisan pemasangan novel produksi GABA yang dikenal pasti oleh kumpulan Ding hanya diperhatikan dalam sekumpulan sel saraf yang diketahui berperanan kuat dalam ketagihan.

Penemuan baru ini mempunyai kepentingan klinikal yang berpotensi besar kerana ubat yang dapat meningkatkan sintesis GABA melalui jalur pemasangan alternatif ini - dengan meningkatkan tahap ALDH1a1 di otak - berpotensi mengembalikan keseimbangan dalam litar saraf yang dibuang lebih cepat oleh pengambilan alkohol berlebihan tanpa berbahaya meningkatkan tahap GABA di tempat lain di otak, jelas Ding.

Neurotransmitter lain, dopamin, melancarkan rangkaian ganjaran otak yang disebut, yang terlibat dalam semua jenis tingkah laku ketagihan dari kokain, morfin, dan penyalahgunaan alkohol hingga perjudian kompulsif.

Litar ganjaran adalah rangkaian sel saraf dan hubungan yang memandu tingkah laku individu dengan menawarkan sensasi yang menyenangkan sebagai ganjaran untuk makan, tidur, melakukan hubungan seks, dan berteman. Komponen utama litar ini didorong oleh dopamin.

Sehingga baru-baru ini, ahli sains saraf menganggap bahawa setiap jenis sel saraf di otak hanya dapat melepaskan satu neurotransmitter. Tetapi dalam kajian yang diterbitkan di Alam semula jadi pada tahun 2012, Ding, seorang sarjana pasca doktoral di Harvard Medical School, dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa sel saraf penghasil dopamin dapat membuat dan melepaskan jenis neurotransmitter lain, termasuk GABA. Sel-sel ini bukan sahaja menghasilkan dopamin dan GABA, tetapi melepaskannya secara serentak.

"Kami tertanya-tanya apa yang dilakukan GABA di sana," kata Ding. "Mengapa satu sel saraf memerlukan dua neurotransmitter?"

Dia juga mempunyai pertanyaan lain: "Kita semua biasanya menghadapi situasi yang menimbulkan banyak penghargaan tanpa menjadi kecanduan," katanya. "Setiap kali saya menerbitkan makalah, sel saraf penghasil dopamin saya menjadi gila, tetapi saya tidak ketagih. Kenapa tidak?"

Untuk mengetahui sama ada GABA dalam sel penghasil dopamin mungkin ada kaitan dengan ketagihan, Ding dan pasukan penyelidiknya pada mulanya cuba mengkaji kesan GABA dengan menyekat pengeluarannya melalui saluran pemasangan konvensional sambil merangsang hanya sel penghasil dopamin di otak tikus. Yang mengejutkan, kaedah yang dicuba dan diuji ini gagal mengurangkan tahap GABA dalam sel-sel ini atau kesan neurotransmitter pada sel-sel saraf hiliran yang berdekatan.

Ingin tahu, Ding memulakan pencarian literatur untuk melihat apakah ada cara lain sistem biologi menghasilkan GABA. Dia mengetahui bahawa di kilang, GABA dapat dihasilkan melalui rangkaian pemasangan biokimia yang agak terpisah dari yang biasa digunakan otak kita sebelumnya.

Dia mendapati bahawa satu langkah dalam jalur pembuatan GABA alternatif ini dilakukan oleh sekelompok enzim, aldehid dehydrogenases, yang lebih terkenal terlibat dalam pemecahan alkohol.

Ding juga mendapati bahawa dehidrogenase aldehid dinyatakan bukan hanya di hati, di mana sebahagian besar alkohol yang kita minum dimetabolisme, tetapi di beberapa bahagian otak bahawa Ding kelihatan sama secara anatomi dengan sel saraf penghasil dopamin yang memberi makan kepada rangkaian ganjaran. Pasukan penyelidik mengesahkan bahawa ahli keluarga tertentu yang bekerja di sel penghasil dopamin itu adalah ALDH1a1.

Dengan menggunakan kaedah makmal canggih untuk mengurangkan aktiviti ALDH1a1 pada tikus, para saintis melihat tahap GABA dalam sel saraf penghasil dopamin menurun, seperti yang mereka lakukan ketika tikus dengan aktiviti ALDH1a1 normal mengalami berulang pengambilan alkohol tinggi - setara dengan minuman keras.

Dalam ujian tingkah laku, tikus kekurangan ALDH1a1 menunjukkan peningkatan pilihan dan pengambilan alkohol yang sama dengan tikus "peminum minuman keras" yang normal. Kesan ini dibalikkan oleh manipulasi yang meningkatkan tahap ALDH1a1 pada tikus.

Ding mengatakan bahawa dia berpendapat bahawa pelepasan GABA dengan dopamin, dan watak penghambat GABA, mungkin yang menghalang sensasi menyenangkan setiap hari daripada menyebabkan kebanyakan kita menjadi ketagih dengan tingkah laku yang menghasilkannya.

Mutasi dalam ALDH1a boleh menyebabkan beberapa orang mengalami alkohol dengan mematikan alat ini pada mesin ganjaran kita, katanya.

Makmalnya kini meneroka sama ada mekanisme molekul yang sama dapat berfungsi dalam bentuk ketagihan yang lain.

Sumber: Sekolah Perubatan Universiti Stanford