Kajian Tikus Mengenal pasti Sasaran Baru untuk Rawatan Depresi
Walaupun kajian itu dilakukan pada tikus, rangkaian otak yang terlibat dalam jalur baru ini sebagian besar identik antara tikus dan manusia, meningkatkan kemungkinan penemuan dapat menunjukkan terapi baru untuk kemurungan dan gangguan lain, kata para penyelidik.
Walaupun sebanyak satu dari enam orang Amerika cenderung mengalami kemurungan sepanjang hayat mereka, ubat-ubatan semasa sama ada tidak mencukupi atau akhirnya berhenti bekerja pada sebanyak 50 peratus pesakit, kata Robert Malenka, MD, PhD, dan Profesor Nancy Friend Pritzker di Sains Psikiatri dan Tingkah Laku.
"Ini mungkin kerana semua ubat semasa untuk kemurungan bekerja melalui mekanisme yang sama," katanya. "Mereka meningkatkan tahap satu atau yang lain dari dua molekul kecil yang digunakan oleh beberapa sel saraf di otak untuk saling memberi isyarat. Untuk mendapatkan rawatan yang lebih baik, ada keperluan untuk memahami dengan lebih terperinci biologi otak yang mendasari gejala kemurungan. "
Malenka adalah pengarang kanan kajian baru yang diterbitkan di Alam semula jadi, yang menunjukkan bagaimana hormon yang diketahui mempengaruhi selera makan mematikan kemampuan otak untuk mengalami keseronokan ketika haiwan mengalami tekanan.
Hormon, melanocortin, menandakan rangkaian ganjaran otak, yang telah berkembang untuk membimbing haiwan menuju sumber daya, tingkah laku dan persekitaran - seperti makanan, seks dan kehangatan - yang meningkatkan prospek mereka untuk terus hidup.
Penyebab spesifik kemurungan tidak difahami dengan baik, kata para penyelidik. Tidak ada ujian makmal untuk kemurungan - diagnosis didasarkan terutamanya pada laporan pesakit sendiri mengenai kelesuan, kecewa, putus asa dan gangguan selera makan dan tidur - tetapi gejala inti adalah anhedonia, juga dikenal sebagai blues.
Dalam pencarian sebatian baru untuk memerangi kemurungan, bagaimanapun, pembangun ubat biasanya menggunakan ujian tingkah laku tikus yang mungkin tidak benar-benar mencerminkan ciri utama kemurungan ini - dan juga dapat membatasi pencarian ubat yang berkesan, menurut Malenka.
Untuk kajian ini, Malenka dan rakannya menguji kemampuan tikus untuk menikmati keseronokan. Dalam keadaan lain dari praktik yang lebih biasa dalam kajian kemurungan, para saintis melakukan pengukuran tingkah laku mereka setelah mendedahkan tikus kepada tekanan kronik dan bukannya meletakkan tikus normal sebaliknya dalam satu keadaan tekanan.
Penyelidik secara khusus mencatat ujian "berenang paksa", di mana para saintis membuang seekor tikus ke dalam air dan mengukur berapa lama haiwan itu berhenti berusaha berenang - hasil yang diandaikan menunjukkan "keputusasaan tingkah laku."
Para penyelidik mengatakan anggapan ini adalah herring merah kerana ia menyiratkan keadaan minda - putus asa - kepada tikus dan tikus.
Sebaliknya, para penyelidik memutuskan untuk menggunakan tikus yang mengalami tekanan kronik untuk meneroka kesan molekul yang berlaku secara semula jadi, melanocortin.
"Beberapa kajian yang tersebar menunjukkan bahawa tekanan kronik meningkatkan tahap melanokortin di otak," kata Malenka. "Dan diketahui bahawa haiwan yang mengalami stres memiliki jumlah reseptor melanokortin yang meningkat di inti nukleus," yang merupakan wilayah utama rangkaian ganjaran.
Apa yang belum diketahui adalah sama ada melanocortin benar-benar mempengaruhi nukleus atau bagaimana, katanya. "Kami ingin mengetahui, kerana kami bertanya-tanya apakah dengan memodulasi aktiviti melanocortin dengan ubat, kami dapat melegakan atau mencegah gejala utama kemurungan," jelasnya.
Pasukan Malenka membuat tikus mengalami tekanan kronik dengan mengurungnya selama tiga hingga empat jam sehari di dalam tiub kecil dengan lubang di dalamnya untuk aliran udara selama lapan hari.
Mereka kemudian menguji tikus keutamaan sukrosa yang sering digunakan di makmal. Para penyelidik menyatakan bahawa jika anda memberi tikus pilihan antara air dan air yang mengandung gula terlarut, mereka biasanya memilih air gula. Namun, tikus yang mengalami tekanan kronik kehilangan keutamaan itu, sama seperti orang yang mengalami kemurungan kehilangan kegembiraan dalam hidup mereka.
Malenka melaporkan bahawa kurungan tekanan jelas mengurangkan pilihan tikus untuk air gula daripada air biasa. Haiwan itu juga kehilangan sekitar lima peratus hingga 10 peratus berat badan mereka, satu lagi gejala kemurungan, katanya.
Para penyelidik juga menggunakan teknik elektrofisiologi, biokimia dan pemindahan gen untuk menggambarkan litar otak tepat yang terlibat dalam perubahan tingkah laku yang disebabkan oleh tekanan hingga ke tahap molekul.
Sebagai contoh, para saintis meneliti sel-sel saraf di nukleus accumbens yang mengandungi reseptor untuk melanocortin.
Para saintis mendapati bahawa tekanan kronik dan pemberian melanokortin secara langsung mengurangkan kekuatan isyarat dari beberapa kenalan elektrokimia kecil, yang dikenali sebagai sinapsis, pada satu set sel saraf di dalam nukleus yang mengandungi reseptor untuk melanocortin. Apabila reseptor ini dikeluarkan, kurungan tekanan yang sama tidak lagi menyebabkan perubahan pada sinaps sel-sel saraf tersebut.
Pada masa yang sama, walaupun mengalami tekanan selama seminggu, pilihan gula tikus kembali normal dan haiwan tidak lagi kehilangan berat badan.
Penyelidik kemudian menggantikan kokain dengan air. Mereka mendapat hasil yang sama dengan kokain seperti pada eksperimen sebelumnya, yang merupakan bukti lebih lanjut bahawa perubahan yang disebabkan oleh tekanan kronik di otak akibat tindakan melanocortin menyebabkan seekor haiwan kehilangan kemampuannya untuk mengalami keseronokan, kata para penyelidik.
Selain itu, Malenka dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa litar otak yang menghantar mesej seperti kemurungan melanocortin ke litar ganjaran beroperasi secara bebas daripada litar yang bertanggungjawab membuat tetikus menyerah ketika permainan menjadi terlalu sukar. Memanipulasi laluan yang berkaitan dengan melanocortin di inti nukleus tidak mempengaruhi prestasi tikus dalam ujian berenang paksa, kata para penyelidik, mencatat bahawa tikus yang tertekan menyerah dengan mudah ketika reseptor melanocortin di accumbens nukleus mereka habis ketika mereka tidak.
Jalan melanokortin sudah menarik bagi syarikat ubat, kata Malenka, kerana nampaknya terlibat dalam gangguan selera makan. Ini bermaksud syarikat sudah mempunyai peniru dan perencat melanocortin yang dapat digunakan dalam ujian klinikal untuk menentukan sama ada menguruskan isyarat melanokortin pesakit melegakan anhedonia, katanya.
Ini boleh memberi implikasi di luar rawatan untuk kemurungan kerana anhedonia menjelma pada sindrom neuropsikiatrik lain, seperti skizofrenia, dan juga pada orang yang sakit parah yang telah putus harapan, dia menyimpulkan.
Sumber: Pusat Perubatan Universiti Stanford
