Ubat Antipsikotik yang Lebih Baik Mungkin Ada di Horizon
Walaupun ubat antipsikotik telah membantu banyak orang dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan autisme-spektrum, ubat-ubatan tersebut sering kali membawa kesan sampingan yang teruk kerana interaksi mereka dengan puluhan reseptor otak lain.
Dalam kajian baru, penyelidik di University of North Carolina (UNC) School of Medicine dan University of California, San Francisco (UCSF) telah menyelesaikan struktur kristal resolusi tinggi pertama reseptor dopamin 2 (DRD2) yang terikat pada antipsikotik risperidone ubat, menghasilkan alat yang ditunggu-tunggu untuk pembangun ubat, psikiatri, dan ahli sains saraf.
Penemuan ini akan membolehkan para saintis mengaktifkan DRD2 secara selektif, sehingga berpotensi mengurangkan sebilangan besar kesan sampingan ubat antipsikotik yang serius seperti kenaikan berat badan, kegelisahan, pening, masalah pencernaan yang teruk, pergolakan, pergerakan otot yang tidak disengajakan, dan banyak lagi.
"Sekiranya kita ingin membuat ubat yang lebih baik, langkah pertama adalah untuk melihat seperti apa reseptor D2 dalam perincian resolusi tinggi apabila terikat dengan ubat," kata pengarang kanan Bryan L. Roth, MD, Ph.D., the Michael Hooker Profesor Terhormat Protein Therapeutics and Translational Proteomics di UNC School of Medicine. "Kami sekarang memiliki strukturnya, dan kami menjelajahinya untuk mencari sebatian baru yang kami harap dapat membantu berjuta-juta orang yang memerlukan rawatan yang lebih baik."
Sekitar 30 peratus ubat di pasaran mengaktifkan reseptor G-protein yang digabungkan di permukaan sel dan mencetuskan isyarat kimia di dalam sel untuk menghasilkan kesan terapeutiknya.
Untuk ubat antipsikotik, satu kesannya adalah mengurangkan gejala psikotik yang berkaitan dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan banyak penyakit psikiatri lain.
Malangnya, kerana saintis tidak memahami perbezaan struktur antara pelbagai jenis reseptor di otak, kebanyakan ubat tidak dapat dikembangkan untuk menargetkan hanya satu jenis reseptor. Sebaliknya, mereka berinteraksi dengan bukan sahaja DRD2, tetapi sejumlah besar reseptor dopamin, serotonin, histamin, dan alpha adrenergik lain, yang membawa kepada kesan sampingan yang serius.
Selama 30 tahun, DRD2 telah menjalani kajian yang luas, tetapi sehingga kini para penyelidik tidak mempunyai struktur resolusi tinggi DRD2 yang melekat pada sebatian. Risperidone adalah ubat antipsikotik yang biasa diresepkan untuk digunakan dalam skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan spektrum autisme. Risperidone juga merupakan salah satu ubat antipsikotik 'atipikal' yang sangat sedikit yang diluluskan untuk digunakan pada kanak-kanak.
"Dengan struktur resolusi tinggi ini, kami menjangkakan penemuan sebatian yang berinteraksi dengan DRD2 dengan cara tertentu yang penting untuk tindakan terapi yang lebih besar dan lebih sedikit kesan sampingan," kata Roth.
Para penyelidik secara tradisional telah mengkaji struktur kimia protein menggunakan teknik yang disebut kristalografi X-Ray. Mereka menggunakan pelbagai kaedah untuk mendorong protein mengembun menjadi kisi kristal yang rapat, kemudian menembak sinar-x pada kristal, dan akhirnya mengira struktur protein dari corak difraksi yang dihasilkan.
Walau bagaimanapun, mendapatkan protein DRD2 untuk dikristal dan juga terikat dengan ubat selama beberapa dekad kerana reseptor adalah protein yang mudah berubah-ubah - kecil, rapuh, dan biasanya bergerak kerana mengikat sebatian.
Untuk mengatasi cabaran teknikal, pasukan penyelidik telah melakukan serangkaian kajian yang teliti selama beberapa tahun untuk membujuk DRD2 untuk mengkristal sambil diikat dengan ketat pada risperidone.
Setelah mereka mempunyai gambar beresolusi tinggi, mereka dapat melihat risperidone mengikat DRD2 dengan cara yang sama sekali tidak dijangka. Pemodelan komputasi lebih lanjut yang dilakukan oleh penyelidik UCSF menunjukkan bahawa mod pengikatan risperidone tidak dapat diramalkan. Mereka menemui poket yang sebelumnya tidak kelihatan pada reseptor yang boleh disasarkan untuk membuat ubat yang lebih selektif.
"Sekarang kita dapat melihat perbezaan struktur antara reseptor yang serupa, seperti reseptor dopamin D4 dan DRD2, kita dapat membayangkan kaedah baru untuk membuat sebatian yang hanya mengikat DRD2 tanpa berinteraksi dengan puluhan reseptor otak lain." kata Daniel Wacker, Ph.D., pengarang bersama kajian itu. "Inilah jenis informasi yang kami perlukan untuk membuat terapi yang lebih selamat dan berkesan."
Penemuan baru diterbitkan dalam jurnal Alam semula jadi.
Sumber: Penjagaan Kesihatan Universiti North Carolina
