Kekurangan Gen Mencetuskan Gejala Autistik pada Tikus

Penemuan baru sangat mengaitkan gen tertentu dengan gejala autistik. Autisme adalah penyakit yang boleh diwariskan, dengan kemungkinan sehingga 90 peratus kedua-dua anak kembar yang sama menghidapinya.

Mutasi dalam gen NRXN2, yang membuat protein yang disebut alpha-neurexin II, sebelumnya telah disorot dalam kajian seluruh genom sebagai berpotensi menyumbang kepada gangguan spektrum autisme.

Dr. Steven Clapcote dan rakan-rakannya di Universiti Leeds, UK, menyiasat sama ada kekurangan produk NRXN2 akan menyebabkan autisme dalam kajian haiwan. Mereka menggunakan tikus dengan kecacatan yang sama pada NRXN2 seperti yang dilihat pada beberapa orang dengan autisme.

Ini memang membawa kepada ciri-ciri tingkah laku yang serupa dengan gejala autisme, seperti kurangnya keramahan atau rasa ingin tahu terhadap tikus lain. Tikus ini juga lebih cemas dalam "ujian aktiviti eksplorasi."

"Dalam hal lain, tikus ini berfungsi normal," kata Clapcote. "Kekurangan gen dipetakan secara dekat dengan gejala autisme tertentu. Ini menggembirakan kerana kita sekarang mempunyai model haiwan untuk menyiasat rawatan baru untuk autisme. "

Tikus tidak menunjukkan tingkah laku berulang stereotaip, gejala inti autisme lain, dan tidak menunjukkan penurunan kemampuan intelektual seperti yang diukur oleh ingatan jangka panjang. Hasil kajian diterbitkan dalam jurnal Psikiatri Translasional pada bulan November 2104.

"Kami mendapati bahawa tikus yang terkena mempunyai kadar protein yang lebih rendah yang disebut Munc18-1 di daerah hippocampus, tetapi tidak di korteks frontal," lapor penulis bersama Dr. James Dachtler.

"Munc18-1 biasanya membantu melepaskan bahan kimia neurotransmitter melalui sambungan sinaptik di otak, jadi pelepasan neurotransmitter dapat terganggu pada tikus yang terkena dan mungkin dalam beberapa kes autisme.

"Seperti ungkapan Munc18-1 yang diubah kemungkinan merupakan salah satu dari banyak modifikasi sinaptik yang disebabkan oleh kehilangan alpha-neurexin-II, pekerjaan lebih lanjut diperlukan."

Pasukan itu menyatakan, "Kajian genetik dan genomik baru-baru ini telah melibatkan sebilangan besar gen dalam autisme, yang kebanyakannya menyandikan protein sinaptik, yang menunjukkan bahawa disfungsi sinaptik mungkin mempunyai peranan penting dalam autisme. Penemuan kami menunjukkan peranan kausal untuk kehilangan alpha-neurexin-II dalam genesis tingkah laku berkaitan autisme pada tikus. "

Mereka menyatakan bahawa kegelisahan meningkat dengan ketara pada tikus ini dalam beberapa ujian yang berbeza. "Pada pasien autisme," mereka menulis, "telah diperhatikan bahawa kegelisahan dapat memperburuk gejala lain, dan rawatan kecemasan dengan terapi tingkah laku kognitif dapat meningkatkan keterampilan sosial pasien."

Gen lebih lanjut, neuroligin-1, juga terlibat dalam perubahan sinaps sinisme autisme. "Tidak semua orang dengan autisme akan mengalami kecacatan alpha-neurexin-II, sama seperti tidak semua akan mengalami kecacatan neuroligin, tetapi kita mula membina gambaran tentang peranan penting gen yang terlibat dalam komunikasi sinaps ini untuk memahami autisme dengan lebih baik , ”Kesimpulan Clapcote.

Clapcote kini sedang menyiasat kemungkinan ubat antipsikotik yang digunakan untuk merawat skizofrenia dan beberapa gejala autisme mungkin berfungsi sebahagiannya kerana kesannya pada gen neurexin.

"Kami tidak sepenuhnya memahami bagaimana ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat skizofrenia dan beberapa gejala autisme berfungsi," kata Clapcote.

"Jika kita dapat menunjukkan bahawa mereka dapat mempengaruhi tikus dengan mutasi genetik tertentu, maka itu memberi kita petunjuk untuk lebih memahami penyakit dan membuka kemungkinan rawatan yang lebih disasarkan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit."

Dia menambahkan, "Kajian genetik sejauh ini menunjukkan penyebab umum untuk skizofrenia dan autisme, yang merupakan sesuatu yang akan dibantu oleh kajian kami.

“Namun, penyakit ini kompleks, yang melibatkan bukan hanya pewarisan, tetapi faktor lain seperti persekitaran dan pengalaman. Kemungkinan mutasi genetik dapat menimbulkan kecenderungan, menjadikan orang lebih cenderung menghidap autisme atau skizofrenia. "

Tikus yang disesuaikan khas akan diuji untuk banyak tingkah laku yang berkaitan dengan autisme dan skizofrenia, seperti hiperaktif, kepekaan terhadap psikostimulan, tahap perhatian, ingatan, interaksi sosial, dan pembelajaran. Interaksi mereka dengan tikus lain juga akan dinilai, dan akan ada perekam kelawar untuk "mendengarkan" interaksi mereka yang terlalu tinggi untuk didengar oleh manusia.

"Pesakit skizofrenia dan autisme kedua-duanya menunjukkan tahap komunikasi verbal yang lebih rendah dan kami berharap dapat melihat ini dicerminkan pada tikus yang kami bekerjasama," kata Clapcote. Hasil awal dari eksperimen ini dijadualkan pada akhir tahun 2015.

Rujukan

Dachtler, J. et al. Penghapusan a-neurexin II menghasilkan tingkah laku berkaitan autisme pada tikus diterbitkan dalam Translational Biology. Psikiatri Translasional, 26 November 2014 doi: 10.1038 / TP.2014.123

Psikiatri Translasional