Kajian Mungkin Membuka Jalan Baru untuk Dadah ALS

Penyelidik di University of North Carolina School (UNC) Perubatan telah menetapkan struktur gumpalan protein beracun yang dianggap penting dalam sklerosis lateral amyotrophic (ALS), juga dikenali sebagai penyakit Lou Gehrig, keadaan neurodegeneratif yang fatal.

Penemuan kajian baru ini dapat menjadi langkah penting untuk mengembangkan ubat untuk menghentikan penciptaan gumpalan dan membendung perkembangan penyakit ini, menurut para penyelidik.

Penyembuhan untuk ALS dan penyakit neurodegeneratif lain telah lama berlalu para saintis, terutamanya kerana penyebabnya tidak diketahui.

"Salah satu teka-teki terbesar dalam perawatan kesihatan adalah bagaimana mengatasi penyakit neurodegeneratif. Tidak seperti banyak barah dan keadaan lain, kami tidak mempunyai pengaruh terhadap penyakit neurodegeneratif ini, ”kata penulis kajian kanan Nikolay Dokholyan, Ph.D., Profesor Biokimia dan Biofizik yang terkenal di Michael Hooker di UNC.

"Kajian ini merupakan penemuan besar kerana ia menjelaskan asal usul kematian neuron motorik dan sangat penting untuk penemuan ubat."

Pesakit dengan ALS mengalami kelumpuhan secara beransur-ansur dan kematian awal akibat kehilangan neuron motorik, yang sangat penting untuk bergerak, bercakap, menelan, dan bernafas.

Kajian ini memfokuskan pada subset kes ALS - dianggarkan satu hingga dua peratus - yang berkaitan dengan variasi protein yang dikenali sebagai SOD1. Walau bagaimanapun, walaupun pada pesakit yang tidak mengalami mutasi pada gen SOD1 mereka, protein ini terbukti dapat membentuk rumpun yang berpotensi toksik.

Para penyelidik mendapati bahawa protein membentuk gumpalan sementara tiga, yang dikenal sebagai "trimer," dan bahawa gumpalan ini mampu membunuh sel-sel seperti neuron motor yang tumbuh di makmal.

"Ini adalah langkah utama kerana tidak ada yang tahu dengan tepat apa interaksi toksik di sebalik kematian neuron motor pada pesakit dengan ALS," kata Elizabeth Proctor, Ph.D., seorang pelajar siswazah di makmal Dokholyan pada waktu kajian dan pengarang pertama kertas.

"Mengetahui seperti apa pemangkas ini, kita boleh mencuba merancang ubat yang akan menghentikannya terbentuk, atau menyekatnya sebelum boleh merosakkan," katanya. "Kami sangat gembira dengan kemungkinannya."

Penyelidik memusatkan perhatian pada SOD1 setelah mutasi genetik yang mempengaruhi protein dikaitkan dengan ALS pada awal 1990-an. Tetapi bentuk protein agregat yang tepat yang bertanggungjawab untuk membunuh neuron sukar dikenal pasti, dan banyak gumpalan yang dianggap toksik hancur segera setelah terbentuk, menjadikannya sangat sukar untuk dikaji, kata para penyelidik.

"Diperkirakan bahawa bahagian yang membuat mereka begitu toksik adalah ketidakstabilan mereka," kata Proctor, yang kini menjadi penyelidik pasca doktoral di Massachusetts Institute of Technology. "Sifat mereka yang tidak stabil menjadikan mereka lebih reaktif dengan bahagian sel yang tidak seharusnya mereka kesan."

Sehingga kini, para penyelidik tidak tahu seperti apa bentuk rumpun ini atau bagaimana ia mempengaruhi sel.

Untuk memecahkan misteri itu, pasukan penyelidik menggunakan gabungan pemodelan dan eksperimen komputasi dalam sel hidup.

Proctor menghabiskan dua tahun untuk mengembangkan algoritma khusus untuk menentukan struktur pemangkas, satu aspek dari kajian Dokholyan yang disebut "tur de force yang luar biasa." Dia menggambarkannya mirip dengan memetakan struktur bola benang setelah mengambil potongan lapisan terluarnya dan kemudian mengetahui bagaimana ia sesuai.

Setelah strukturnya dibina, pasukan menghabiskan beberapa tahun lagi untuk mengembangkan kaedah untuk menguji kesan trimer pada sel seperti neuron motor yang tumbuh di makmal. Hasilnya jelas: Protein SOD1 yang terikat dengan ketat pada trimer mematikan sel-sel seperti neuron motor, sementara protein SOD1 yang tidak bergumpal tidak, menurut para penyelidik.

Para penyelidik merancang untuk menyiasat lebih lanjut mengenai "gam" yang menyatukan perapi untuk mencari ubat-ubatan yang dapat memecahnya atau mencegahnya terbentuk.

Sebagai tambahan, penemuan ini dapat membantu menjelaskan penyakit neurodegeneratif lain, seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson, kata para penyelidik.

"Ada banyak persamaan antara penyakit neurodegeneratif," kata Dokholyan. "Apa yang kami dapati di sini nampaknya mengesahkan apa yang diketahui mengenai Alzheimer, dan jika kita dapat mengetahui lebih lanjut mengenai apa yang sedang berlaku di sini, kita berpotensi membuka kerangka kerja untuk dapat memahami akar penyakit neurodegeneratif yang lain."

Kajian itu, yang dibiayai melalui geran dari Institut Kesihatan Nasional, diterbitkan di Prosiding Akademi Sains Nasional.

Sumber: Penjagaan Kesihatan Universiti North Carolina