Penyelidikan Baru Menunjuk Peranan Kolesterol di Alzheimer
Charles Sanders, Ph.D., profesor biokimia, dan rakan-rakannya di Universiti Vanderbilt baru-baru ini menentukan struktur sebahagian protein prekursor amiloid (APP) - sumber amiloid-beta, yang mencirikan penyakit Alzheimer.
Amyloid-beta bergabung menjadi oligomer yang membunuh neuron, menyebabkan demensia dan kehilangan ingatan. Para oligomer beta amiloid akhirnya membentuk plak di otak, salah satu ciri khas Alzheimer, kata para penyelidik.
"Apa-apa yang menurunkan pengeluaran amiloid-beta harus membantu mencegah, atau mungkin merawat, penyakit Alzheimer," kata Sanders.
Pengeluaran amyloid-beta memerlukan dua "pemotongan" protein APP, katanya. Potongan pertama, oleh enzim beta-secretase, menghasilkan protein C99, yang kemudian dipotong oleh gamma-secretase untuk melepaskan amiloid-beta. Para penyelidik Vanderbilt menggunakan resonans magnetik nuklear dan spektroskopi resonans elektron paragmagnetik untuk menentukan struktur C99.
Para penyelidik mengatakan mereka terkejut apabila mengetahui apa yang tampak sebagai domain "mengikat" dalam protein.
Berdasarkan bukti yang dilaporkan sebelumnya bahawa kolesterol mempromosikan penyakit Alzheimer, mereka mengesyaki bahawa kolesterol mungkin menjadi pasangan pengikat.
Para penyelidik menggunakan sistem membran model yang disebut "bicelles" yang dikembangkan Sanders sebagai orang pasca doktoral untuk menunjukkan bahawa C99 mengikat kolesterol.
"Sudah lama difikirkan bahawa kolesterol entah bagaimana mempromosikan penyakit Alzheimer, tetapi mekanisme belum jelas," kata Sanders. "Kolesterol yang mengikat APP dan fragmen C99nya mungkin salah satu cara menjadikan penyakit ini lebih mungkin."
Sanders dan pasukannya mencadangkan agar pengikatan kolesterol menggerakkan APP ke kawasan khas membran sel yang disebut "lipid rakit," yang mengandungi "klek molekul yang suka bergaul bersama," katanya.
"Kami berpendapat bahawa ketika APP tidak mempunyai kolesterol, ia tidak peduli dengan bahagian selaput yang ada," kata Sanders. "Tetapi apabila ia mengikat kolesterol, ia mendorongnya ke rakit lipid, di mana sekretase" buruk "ini menunggu untuk memotongnya dan menghasilkan amiloid-beta."
Hasil kajian menunjukkan strategi baru untuk mengurangkan pengeluaran amiloid-beta, katanya.
"Sekiranya anda dapat mengembangkan ubat yang menyekat kolesterol agar tidak terikat pada APP, maka protein tersebut tidak akan masuk ke lipid," katanya. "Sebaliknya ia akan dibelah oleh alpha-secretase - sekretase 'baik' yang tidak terdapat dalam rakit dan tidak menghasilkan amiloid-beta."
Ubat-ubatan yang menghalang beta-atau gamma-secretase untuk membatasi pengeluaran amiloid-beta telah dikembangkan dan diuji, tetapi mereka mempunyai kesan sampingan toksik, kata para penyelidik.
Ubat yang menyekat kolesterol mengikat APP mungkin lebih berkesan untuk mengurangkan tahap amiloid-beta dan dalam mencegah, atau merawat penyakit Alzheimer, para penyelidik menyimpulkan.
Sumber: Pusat Perubatan Universiti Vanderbilt
