Bagaimana Mutasi Boleh Menyebabkan Skizofrenia, Gangguan Bipolar

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, saintis telah menemui beberapa mutasi genetik yang berkaitan dengan risiko penyakit psikiatri yang lebih besar seperti skizofrenia dan gangguan bipolar.

Salah satu mutasi seperti itu, yang dikenal sebagai DISC1 - singkatan dari "Disrupt in Schizophrenia-1" - pertama kali dikenal pasti dalam keluarga Skotlandia yang besar dengan kadar skizofrenia, gangguan bipolar, dan kemurungan yang tinggi.

Sejak itu kajian menunjukkan bahawa mutasi DISC1 dapat menyebabkan perubahan struktur otak dan gangguan kognisi, tetapi tidak diketahui bagaimana ini terjadi. Kajian baru dari Li-Huei Tsai, pengarah Picower Institute for Learning and Memory di Massachusetts Institute of Technology, menunjukkan bahawa mutasi DISC1 merosakkan jalur isyarat tertentu pada neuron yang sangat penting untuk perkembangan otak normal.

Dalam pemeriksaan genetik 750 orang, ada yang sihat dan ada yang mengalami gangguan psikiatri, para penyelidik menemui beberapa varian gen DISC1 yang biasa. Walau bagaimanapun, walaupun mutasi ini mengganggu perkembangan otak normal, mereka tidak semestinya cukup untuk menyebabkan penyakit sendiri, kata para penyelidik.

"Sebilangan besar populasi manusia mungkin mengalami [kecacatan genetik] ini, dan mereka mungkin sebenarnya mempunyai beberapa kecacatan dalam perkembangan otak mereka. Namun, sangat jelas bahawa dengan sendirinya tidak mencukupi untuk menyebabkan gangguan psikiatri, ”kata Tsai.

"Itu sangat konsisten dengan anggapan bahawa mungkin ada kombinasi dari beberapa variasi genetik yang berbeza untuk mencetuskan hasil yang dapat diukur secara klinikal."

Dalam kajian lain yang diterbitkan pada tahun 2009, Tsai dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa gen DISC1 mengatur jalur isyarat sel yang dikenali sebagai Wnt, yang telah ditemukan untuk merangsang percambahan sel induk semasa perkembangan embrio. Yang paling penting dari segi penyakit psikiatri, isyarat Wnt mendorong percambahan sel neuroprogenitor, yang merupakan sel yang belum matang yang akhirnya menjadi neuron.

"Apa yang kami dapati adalah bahawa DISC1 sebenarnya mengekalkan integriti isyarat Wnt," kata Tsai. "Oleh itu, jika DISC1, dengan alasan apa pun, hilang, maka isyarat Wnt akan terganggu. Ini juga mengakibatkan gangguan perkembangan neuroprogenitor dan perkembangan otak. "

Tsai dan rakannya menunjukkan bahawa DISC1 mengatur isyarat Wnt dengan mematikan enzim yang dikenali sebagai Gsk3-beta. (Para penyelidik menyatakan bahawa Gsk3-beta juga merupakan sasaran litium, rawatan biasa untuk penyakit bipolar.) "Kami mencadangkan dalam makalah itu bahawa DISC1 pada dasarnya adalah litium endogen, untuk menjaga integriti isyarat Wnt," kata Tsai.

Dalam yang baru Neuron makalah, makmal Tsai menyiasat kesan mutasi DISC1 pada populasi manusia. Bersama dengan penyelidik dari Pusat Penyelidikan Psikiatri Stanley di Broad Institute, mereka menguraikan gen DISC1 pada lebih daripada 700 orang - kira-kira separuh dari mereka menghidap skizofrenia atau gangguan bipolar, selebihnya sihat - dan mengenal pasti beberapa varian gen DISC1.

Walau bagaimanapun, tiada satu pun mutasi tunggal yang lebih biasa pada populasi yang berpenyakit daripada populasi yang sihat. "Itu menunjukkan bahawa varian DISC1 pada manusia, dengan sendirinya, tidak menyebabkan penyakit," kata Tsai.

Para penyelidik memilih empat mutasi DISC1 yang paling biasa dan menguji kesannya pada tikus, zebra dan sel manusia. Ternyata tiga dari varian tersebut membawa kepada isyarat Wnt yang terganggu, para penyelidik mendapati. Walau bagaimanapun, beberapa mutasi tersebut dijumpai pada orang yang sihat, sehingga tidak cukup menyebabkan penyakit itu sendiri.

Varian keempat tidak mempengaruhi isyarat Wnt, tetapi mengganggu kemampuan neuron untuk bergerak ke lokasi yang tepat semasa perkembangan otak dan membentuk rangkaian dengan sel lain.

Tsai mengatakan bahawa tidak menghairankan bahawa walaupun kecacatan genetik jelas menyebabkan beberapa kerosakan pada tahap sel, mereka tidak selalu menyebabkan penyakit. "Otak benar-benar organ yang luar biasa. Cukup plastik dan mempunyai keupayaan besar untuk mengimbangi segala jenis kecacatan, "katanya.

Dia menjangkakan bahawa kajian masa depan akan mendedahkan mutasi genetik lain yang juga diperlukan untuk menghasilkan skizofrenia dan gangguan psikiatri yang lain.

Kajian itu muncul dalam jurnal terbitan 17 November Neuron.

Sumber: Institut Teknologi Massachusetts

!-- GDPR -->