Potensi Penyebab Demensia Berkaitan HIV Ditemui
Para penyelidik mungkin telah menyelesaikan misteri mengapa beberapa pesakit yang dijangkiti HIV, yang menggunakan terapi antiretroviral dan tidak menunjukkan tanda-tanda AIDS, mengalami kemurungan serius serta masalah dengan ingatan, pembelajaran, dan fungsi motor.
Penyelidik di Pusat Perubatan Universiti Georgetown mengatakan bahawa penemuan ini akhirnya dapat menghasilkan penyelesaian terapeutik untuk bukan hanya pesakit ini, tetapi untuk orang lain yang menderita penyakit otak yang nampaknya berkembang dengan cara yang sama, termasuk pada orang tua.
"Kami percaya bahawa kami telah menemui mekanisme umum penurunan neuron yang bahkan menjelaskan apa yang berlaku pada beberapa orang tua," kata ketua penyiasat kajian itu, Italo Mocchetti, Ph.D.
"Pesakit yang dijangkiti HIV yang menghidap sindrom ini biasanya cukup muda, tetapi otak mereka sudah tua."
Pasukan penyelidik mendapati bahawa walaupun HIV tidak menjangkiti neuron, ia berusaha menghentikan otak daripada menghasilkan faktor pertumbuhan protein.
Faktor pertumbuhan ini disebut matang faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF matang) - yang bertindak seperti "makanan" untuk neuron otak. Pengurangan BDNF yang matang mengakibatkan pemendekan akson dan cabang-cabangnya yang digunakan neuron untuk saling bersambung.
Apabila mereka kehilangan komunikasi ini, neuron mati.
"Kehilangan neuron dan hubungannya sangat mendalam pada pesakit ini," kata Mocchetti.
Demensia yang berkaitan dengan HIV berlaku pada dua hingga tiga persen pesakit yang dijangkiti HIV menggunakan terapi retroviral, semuanya kelihatan sihat, dan pada 30 peratus pesakit positif HIV yang tidak menggunakan ubat.
Mocchetti mengatakan bahawa dia percaya bahawa HIV menghentikan pengeluaran BDNF yang matang kerana protein mengganggu kemampuan virus menyerang sel-sel otak lain. Ia melakukannya melalui protein sampul gp120 yang keluar dari cangkang virus - protein yang sama yang menghubungkan ke makrofag otak dan sel mikroglial untuk menjangkiti mereka.
"Dalam eksperimen sebelumnya, ketika kami membuang gp120 ke dalam kultur tisu neuron, ada 30 hingga 40 persen kehilangan neuron semalam. Itu menjadikan gp120 sebagai neurotoksin yang luar biasa. "
Kajian ini adalah hasil kerja bertahun-tahun, menurut Mocchetti, bermula ketika dia dan rakannya diberi geran dari National Institutes on Drug Abuse untuk menentukan sama ada terdapat hubungan antara penggunaan kokain dan morfin dan demensia.
Mereka mendapati bahawa virus inilah yang bertanggung jawab atas demensia, bukan obat-obatan, dan oleh itu mereka mencari tahu bagaimana virus itu mengubah fungsi neuron.
Kerosakan ilmiah mereka berlaku ketika mereka dapat mengkaji darah 130 wanita yang mendaftar dalam Kajian HIV Interagensi Wanita berusia 17 tahun di seluruh negara. Dalam satu penemuan, Mocchetti dan rakan-rakannya mendapati bahawa ketika kurang BDNF dalam darah, pesakit berisiko mengalami kelainan otak.
Dalam kajian terbaru ini, Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D., dan rakan-rakan mereka mengkaji otak pesakit positif HIV yang telah meninggal dunia, dan yang mengalami demensia yang berkaitan dengan HIV. Mereka juga mendapati bahawa neuron telah menyusut, dan BDNF yang matang telah menurun dengan ketara.
Dia dan rakannya kemudian menyusun mekanisme yang bertanggungjawab untuk pemusnahan neuron ini.
Biasanya, neuron melepaskan bentuk BDNF yang panjang yang dikenali sebagai proBDNF, dan kemudian enzim tertentu, termasuk satu yang disebut furin, membelah proBDNF untuk menghasilkan BDNF yang matang, yang kemudian memelihara neuron otak. Apabila tidak dipotong, proBDNF beracun, yang membawa kepada "penyederhanaan sinaptik" atau pemendekan akson. Ia melakukannya dengan mengikat reseptor, p75NTR, yang mengandungi domain kematian.
"HIV mengganggu proses normal pembelahan proBDNF, yang mengakibatkan neuron terutamanya mengeluarkan bentuk toksik BDNF," kata Mocchetti.
Ketidakseimbangan yang sama antara BDNF matang dan proBDNF berlaku ketika kita meningkat usia, walaupun tidak ada yang tahu bagaimana hal itu terjadi, katanya.
"Hubungan antara kemurungan dan kekurangan BDNF yang matang juga diketahui, seperti hubungan dengan masalah pembelajaran dan ingatan," katanya. "Itulah sebabnya saya mengatakan demensia yang berkaitan dengan HIV menyerupai otak yang sudah tua."
Kehilangan BDNF yang matang juga telah disarankan sebagai faktor risiko penyakit kronik seperti penyakit Parkinson dan Huntington, kata Mocchetti.
Penemuan menunjukkan kemungkinan campur tangan terapeutik, tambahnya. "Salah satu caranya adalah dengan menggunakan molekul kecil untuk menyekat reseptor p75NTR yang digunakan proBDNF untuk membunuh neuron," katanya. "Molekul kecil seperti itu dapat melewati penghalang darah-otak. Sekiranya ini berlaku dalam demensia HIV, ia juga boleh berlaku pada masalah otak lain yang disebabkan oleh proBDNF, seperti penuaan. "
Kajian ini diterbitkan di Jurnal Neurosains.
Sumber: Pusat Perubatan Universiti Georgetown
