Tikus Tertekan Membantu Penyelidik

Walaupun mungkin terdengar seperti topik monolog Jay Leno, para penyelidik menggunakan jenis tikus makmal yang unik untuk mengkaji kemurungan tahan dadah pada manusia.

Para saintis Universiti Negeri Penn telah membuat tikus secara genetik untuk menunjukkan ciri-ciri tingkah laku, hormon, dan neurokimia yang serupa dengan pesakit manusia dengan bentuk kemurungan yang tahan dadah.

Tikus - yang memiliki cacat pada gen - diharapkan dapat berguna sebagai organisme model baru dalam usaha mengembangkan ubat yang lebih efektif untuk bentuk kemurungan tertentu. Penyelidikan yang diketuai oleh Bernhard Luscher, seorang profesor biologi di Penn State, akan diterbitkan dalam jurnal Psikiatri Biologi.

"Seekor tikus tidak dapat memberitahu kami jika ia merasa tertekan, jadi kami menggunakan sejumlah jenis ujian - termasuk beberapa ujian baru yang kami kembangkan - untuk mengukur perubahan tingkah laku dan hormon, atau fenotip, dari jenis kemurungan yang, pada manusia, tidak bertindak balas dengan baik terhadap beberapa ubat antidepresan, ”kata Luscher.

"Indikator-indikator ini termasuk pengeksplorasi berkurang terhadap persekitaran novel atau sebaliknya, kegagalan untuk melepaskan diri dari situasi yang sangat tertekan, dan berkurangnya tingkah laku mencari keseronokan seperti penurunan pilihan untuk manis daripada air biasa."

Kecacatan genetik pada tikus yang tertekan mengganggu fungsi protein di otak yang disebut reseptor GABA-A, yang mengawal tindak balas terhadap asid gamma-aminobutryic neurotransmitter. Fungsi pengurangan reseptor ini telah diketahui terlibat dalam gangguan kecemasan - tetapi tidak dalam kemurungan - kerana ubat-ubatan yang ada sekarang yang mengaktifkan reseptor GABA-A tidak berkesan sebagai antidepresan.

"Kami telah menunjukkan dalam makalah ini bahawa keyakinan lama ini adalah salah," kata Luscher. "

Penyelidikan kami menunjukkan bahawa reseptor GABA-A sebenarnya merupakan bahagian penting dari litar otak yang tidak berfungsi dengan baik dalam kemurungan. "

Tikus cacat genetik, kekurangan GABA-A-reseptor di makmal Luscher sebelumnya telah terbukti menjadi organisma model yang baik untuk kajian kegelisahan, yang sering terjadi bersamaan dengan kemurungan.

"Kira-kira 70 peratus orang yang dirawat untuk kemurungan juga dirawat kerana kegelisahan pada suatu waktu selama hidup mereka, dan ubat-ubatan yang digunakan pada orang sebagai antidepresan tidak hanya bertindak untuk mengurangkan kemurungan tetapi juga untuk mengurangi kecemasan," kata Luscher.

"Fakta-fakta ini menunjukkan bahawa mekanisme apa pun yang cacat di otak serupa dalam kegelisahan dan kemurungan."

Salah satu hasil penyelidikan baru Luscher yang menarik adalah bahawa beberapa ubat antidepresan sepenuhnya membalikkan gejala tingkah laku dan hormon kemurungan pada tikus kekurangan GABA-A-reseptor, menjadikan tingkah laku mereka ke tahap tikus normal "liar". Pada masa yang sama, tikus normal hampir tidak mempunyai reaksi terhadap ubat-ubatan tersebut.

"Hasil ini diharapkan dari model tikus yang meniru kemurungan kerana orang normal sepertinya tidak mendapat apa-apa daripada mengambil antidepresan," jelas Luscher. Eksperimen ini menunjukkan bahawa strain tikus cacat genetik ini adalah model haiwan yang berguna untuk kajian makmal yang dapat berguna untuk memahami kemurungan manusia.

Salah satu jurang pengetahuan utama mengenai kemurungan pada manusia adalah bahawa para saintis tidak tahu mengapa sebilangan ubat antidepresan gagal membantu sekitar 30 peratus pesakit yang mengalami kemurungan. Kerana doktor tidak mempunyai cara untuk mengetahui ubat mana yang mempunyai peluang terbaik untuk bekerja untuk pesakit tertentu, mereka berusaha untuk mencuba satu demi satu dengan harapan dapat mencari ubat yang akan berjaya. Masalah ini diperparah oleh fakta bahawa ia memerlukan beberapa minggu sebelum ubat-ubatan tersebut menunjukkan manfaat yang dapat diukur.

Pasukan Luscher menguji dua jenis ubat antidepresan pada tikus dan mendapati bahawa salah satu ubat mengurangkan gejala kegelisahan, tetapi bukan kemurungan, sedangkan ubat lain mengurangkan kedua-dua gejala kecemasan dan kemurungan.

"Yang tidak menormalkan tingkah laku yang berkaitan dengan kemurungan adalah fluoxetine - nama generik untuk Prozac - yang berfungsi pada neurotransmitter serotonin," kata Luscher. Ubat yang mengurangkan gejala kemurungan dan kegelisahan pada tikus adalah desipramine, yang berfungsi pada neurotransmitter, noradrenalin yang berbeza. Hasil ini menarik kerana terdapat sekumpulan besar pesakit tertekan yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap Prozac.

"Pada pesakit manusia dengan jenis depresi yang disebut melankolik depresi, fluoxetine / Prozac tidak berfungsi sebagai antidepresan tetapi desipramine berfungsi. Tikus ini sedikit seperti pesakit yang tidak bertindak balas terhadap Prozac, ”kata Luscher.

Pesakit yang tidak bertindak balas terhadap Prozac telah meningkatkan kadar hormon kortisol serum, yang pada tikus disebut kortikosteron. "Tikus kami juga menunjukkan tahap kortikosteron yang tidak normal yang serupa dengan pesakit yang tidak bertindak balas terhadap Prozac," kata Luscher.

"Pada orang, kadar kortisol diperbaiki oleh obat-obatan seperti desipramine, dan begitu juga pada tikus kita. Desipramine membetulkan tahap kortikosteron pada tikus kami tetapi fluoxetine tidak. "

Pesakit yang tidak bertindak balas terhadap Prozac telah meningkatkan kadar hormon kortisol serum, yang pada tikus disebut kortikosteron. "Tikus kami juga menunjukkan tahap kortikosteron yang tidak normal yang serupa dengan pesakit yang tidak bertindak balas terhadap Prozac," kata Luscher.

"Pada orang, kadar kortisol diperbaiki oleh obat-obatan seperti desipramine, dan begitu juga pada tikus kita. Desipramine membetulkan tahap kortikosteron pada tikus kami tetapi fluoxetine tidak. "

"Salah satu dari banyak perkara yang sekarang ingin kita terokai adalah sama ada strain tikus kekurangan reseptor GABA-A yang sedikit berbeza, yang normal secara tingkah laku tetapi mempunyai tahap hormon stres yang meningkat, berisiko mengalami kemurungan jika mereka mengalami berlebihan tekanan, ”kata Luscher.

"Kami juga ingin memahami dengan lebih terperinci apa yang berlaku pada tikus ini secara biokimia - untuk memahami gen mana di seluruh genom yang dipengaruhi oleh kecacatan pada gen yang satu ini, dan keadaan otak seperti kemurungan yang dihasilkan."

Sumber: Universiti Penn State