Kajian Tikus Harvard Dapat Membantu Menjelaskan Teka-teki Parkinson
Para pakar mengatakan penemuan mereka dapat menghasilkan pemahaman yang lebih baik mengenai banyak gangguan otak, dari ketagihan dadah hingga kemurungan.
Penyiasat menggunakan model tetikus untuk mengkaji neuron dopamin di striatum, kawasan otak yang terlibat dalam pergerakan dan pembelajaran.
Pada manusia, neuron ini melepaskan dopamin, neurotransmitter yang membolehkan kita melakukan tugas seperti berjalan, bercakap dan bahkan menaip pada papan kekunci.
Apabila seseorang menghidap Parkinson, sel-sel dopamin mati dan keupayaan untuk memulakan pergerakan dengan mudah hilang. Ubat Parkinson semasa adalah pendahulu dopamin yang kemudian diubah menjadi dopamin oleh sel-sel di otak.
Sebaliknya, hiperaktif dopamin dikaitkan dengan tingkah laku mencari ubat seperti heroin, kokain dan amfetamin yang menaik atau meniru neuron dopamin, yang akhirnya memperkuat ganjaran pengambilan ubat. Keadaan seperti gangguan obsesif-kompulsif, sindrom Tourette dan juga skizofrenia mungkin juga berkaitan dengan penyelewengan dopamin.
Dalam terbitan terkini mengenai Alam semula jadi, Bernardo Sabatini dan penulis bersama Nicolas Tritsch dan Jun Ding melaporkan bahawa neuron dopamin otak tengah melepaskan bukan sahaja dopamin tetapi juga neurotransmitter lain yang disebut GABA, yang menurunkan aktiviti neuron.
Kehadiran GABA yang tidak diduga ini dapat menjelaskan mengapa pemulihan hanya dopamin dapat menyebabkan peningkatan awal pada pesakit Parkinson akhirnya merosot, kata para penyelidik. Dan jika GABA dibuat oleh sel yang sama yang menghasilkan neurotransmitter lain, seperti serotonin yang berkaitan dengan kemurungan, rawatan fokus tunggal yang serupa mungkin kurang berjaya dengan alasan yang sama.
"Sekiranya apa yang kami temukan pada tikus berlaku untuk manusia, maka hanya separuh cerita dopamin," kata Sabatini.
Kisah GABA yang mengejutkan bermula di makmal Sabatini dengan siri eksperimen yang dirancang untuk melihat apa yang berlaku apabila sel melepaskan dopamin.
Para saintis menggunakan optogenetik, teknik kuat yang bergantung pada manipulasi genetik untuk secara selektif memekatkan sel terhadap cahaya. Dalam piring makmal, para penyelidik menguji tisu otak dari tikus yang direkayasa untuk menunjukkan aktiviti dalam neuron dopamin.
Biasanya dalam eksperimen seperti itu, neurotransmitter lain akan disekat untuk menonjolkan dopamin, tetapi Tritsch, seorang pekerja pasca doktoral di makmal Sabatini, sebaliknya memutuskan untuk menyimpan sel dalam keadaan semula jadi mungkin.
Ketika Tritsch mengaktifkan neuron dopamin dan memeriksa kesannya pada neuron striatal, dia secara semula jadi diharapkan dapat memerhatikan kesan pelepasan dopamin.
Sebagai gantinya, dia melihat penghambatan neuron striatal yang cepat, menjadikannya jelas bahawa neurotransmitter lain - yang ternyata merupakan GABA yang bertindak pantas - sedang bekerja.
Ini sangat luar biasa sehingga pasukan melancarkan satu siri eksperimen yang mengesahkan GABA dilepaskan secara langsung oleh neuron dopamin ini.
Para penyelidik kemudian menguji pengangkut lain, memusatkan perhatian pada satu protein yang mengangkut dopamin dan pelbagai neurotransmitter lain. Atas sebab yang belum mereka fahami, protein ini - pengangkut monoamine vesikular - juga mematikan GABA.
"Apa yang membuat ini penting sekarang adalah bahawa setiap manipulasi yang mensasarkan dopamin dengan mensasarkan transporter monoamine vesikular juga telah mengubah GABA. Dan tidak ada yang memperhatikannya, "kata Sabatini.
"Setiap model Parkinsonian yang kita miliki di mana kita kehilangan dopamin juga kehilangan GABA. Oleh itu, kita benar-benar harus kembali sekarang dan berfikir: Kesan mana yang disebabkan oleh kehilangan GABA dan yang mana disebabkan oleh kehilangan dopamin? "
Anatol Kreitzer, seorang penolong penyiasat di Institut Penyakit Neurologi Gladstone di San Francisco, yang tidak terlibat dalam penyelidikan itu, menyebut penemuan itu luar biasa.
"Itu sama sekali tidak dijangka," kata Kreitzer, yang juga penolong profesor fisiologi dan neurologi di University of California, San Francisco.
"Pada tahap molekul, tidak ada yang benar-benar menjangkakan neuron dopamin akan melepaskan sejumlah besar GABA. Pada tahap fungsional, mengejutkan bahawa modulator plastisitas utama di otak ini, yang sangat penting bagi Parkinson, untuk pembelajaran dan ganjaran, dan untuk penyakit psikiatri lain, juga dapat melepaskan GABA. Itu menimbulkan pertanyaan tentang apa peran GABA. "
GABA dapat dengan cepat mengubah keadaan elektrik sel, menghalang aktiviti mereka dengan menjadikannya tidak senang. Sabatini tertanya-tanya apakah kehilangan GABA dalam neuron dopamin dapat menjelaskan mengapa hiperaktif kadang-kadang dilihat setelah kehilangan neuron ini secara kronik.
Cabaran seterusnya adalah untuk meneroka sama ada neuron lain yang mengekspresikan transporter monoamine vesikular juga melepaskan GABA sebagai tambahan kepada neurotransmitter seperti serotonin dan noradrenalin.
Para penyelidik mengatakan penemuan itu menunjukkan pengetahuan kita masih bayi mengenai fisiologi otak.
"Penemuan ini menunjukkan betapa sedikit yang sebenarnya kita ketahui mengenai ciri paling asas identiti sel di otak," kata Sabatini.
Tritsch mengatakan apa yang dimulakan sebagai projek langsung untuk memahami dopamin dengan cepat berubah arah, dengan banyak permulaan dan berhenti dalam perjalanan ke beberapa penemuan baru yang menarik.
"Adalah baik untuk membuat hipotesis, mengujinya, mengesahkannya, dan semuanya sesuai," katanya. "Tetapi biologi jarang berlaku seperti itu."
Sumber: Universiti Harvard
