Gen Mengurangkan Kesan Otak Leukemia

Sebilangan kanak-kanak yang dirawat kerana leukemia limfoblastik akut (SEMUA) mengalami gangguan otak, dan risiko kejadian ini mungkin berkaitan dengan gen tertentu.

SEMUA adalah barah yang paling biasa pada masa kanak-kanak dan sekitar 90 peratus pesakit bertahan. Tetapi rawatan, yang biasanya merangkumi kemoterapi dan boleh merangkumi radiasi kranial, boleh mencetuskan masalah jangka panjang dengan ingatan, pembelajaran atau fungsi kognitif lain.

Kerosakan ingatan adalah gejala yang sangat melemahkan, kerana peranan penting yang dimainkan oleh memori dalam kehidupan seharian dan kejayaan akademik atau pekerjaan.

Kini, Deborah Waber, Ph.D, dan rakan-rakannya di Boston Children's Hospital, Massachusetts, A.S., telah menemui empat varian gen spesifik yang nampaknya meningkatkan risiko. Varian ini berkaitan dengan keradangan otak dan tindak balas sel terhadap kerosakan akibat tekanan oksidatif, seperti kerosakan sel yang disebabkan oleh kemoterapi.

Mereka membuat penemuan itu menggunakan sampel darah tersimpan dan hasil ujian fungsi kognitif pada 350 SEMUA mangsa yang selamat dari A.S. dan Kanada. Ujian kognitif merangkumi IQ, memori, rentang perhatian, dan tingkah laku hiperaktif.

Empat gen yang disorot, NOS3, SLCO2A1, HFE, dan COMT, adalah antara kumpulan 28 gen yang disiasat kerana peranannya dalam metabolisme ubat atau tindak balas kerosakan sel.

Varian spesifik dari keempat ini "dikaitkan secara signifikan dengan kesan neurokognitif," lapor pasukan. Semua terlibat dalam laluan mengatur keradangan di otak atau melindungi sel dari tekanan oksidatif.

Waber berkata, "Matlamat kami adalah untuk dapat mengenal pasti siapa yang berisiko mendapat kesan akhir kognitif dan memberikan intervensi neuroprotektif. Analisis retrospektif ini memberitahu kita bahawa ke depan kita mungkin ingin memeriksa genotip kanak-kanak pada awal dan melakukan penyelidikan prospektif untuk mengetahui mengapa varian gen spesifik ini dapat meningkatkan risiko keracunan. "

Penemuan dari kajian itu disampaikan pada pertemuan tahunan American Society of Hematology ke-56, yang diadakan pada bulan Disember 2014. Pasukan ini berharap dapat membuat pemeriksaan SEMUA pesakit secara genomis atas risiko ingatan, perhatian, dan kesan pembelajaran jangka panjang mereka.

Penulis utama, Peter Cole, M.D., mengatakan, “Semakin banyak kita melihat, semakin banyak kita mendapati bahawa banyak yang selamat mengalami perubahan dalam cara mereka berfikir. Sekiranya kita memberikan SEMUA pesakit rawatan yang sama, mengapa ada di antara mereka yang mengalami kekurangan ingatan atau kognitif, tetapi tidak semuanya?

"Kami membatasi diri pada varian yang ada di setidaknya 10 persen populasi, memutuskan bahawa kami berminat untuk menjelaskan apa yang mungkin terjadi pada kebanyakan pesakit."

Walaupun terdapat penemuan yang signifikan, Cole menambah bahawa kerja lebih lanjut mesti dilakukan untuk mengesahkan peranan keempat-empat gen tersebut. Kajian prospektif, di mana gen pesakit diuji sebelum rawatan, akan memberikan bukti yang lebih dipercayai.

Di samping itu, sebarang intervensi perlindungan mesti menjalani ujian praklinikal dan klinikal untuk memastikan kejayaan rawatan tidak terganggu.

Penulis bersama Lewis Silverman, M.D., mengatakan, "Keutamaan berterusan dalam penyelidikan SEMUA klinikal kanak-kanak adalah untuk mengurangkan ketoksikan rawatan, dan tentunya kami ingin mengurangkan kesan lewat neurokognitif jika mungkin.

"Mudah-mudahan karya ini akan membawa kepada cara untuk mengenal pasti pesakit yang berisiko paling tinggi mengalami kesan neurokognitif lewat di mana kita dapat memfokuskan usaha penyelidikan kita, menyesuaikan pendekatan rawatan kita atau menguji strategi pelindung baru dengan tujuan mengurangkan kesan tanpa memberi kesan buruk pada peluang untuk menyembuhkan. "

Waber menambah bahawa karyanya mengenai kesan otak SEMUA rawatan merangkumi sepuluh institusi kerjasama di Amerika Utara. Kajian awalnya menyoroti kesan kognitif yang signifikan di kalangan kanak-kanak yang berjaya dirawat untuk SEMUA, dan menunjukkan "perbezaan seks yang dramatik, dengan wanita jauh lebih terdedah kepada keracunan."

Ahli onkologi pediatrik telah lama mencari terapi yang kurang toksik. "Pengurangan dos atau penghapusan radiasi kranial telah menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam hasil kognitif, terutama untuk wanita," kata Waber.

Kerja semasa difokuskan pada kawasan otak tertentu yang menunjukkan kerosakan terbesar. Waber berkata, "Hippocampus adalah pusat pengekodan memori episodik dan sangat rentan terhadap kemoterapi dan radioterapi."

Kekurangan dalam pengekodan dan pembelajaran memori, memori kerja, perhatian, kelajuan pemprosesan maklumat, dan kemahiran visuospatial "melokalisasikan neuroanatomik di hippocampus di lobus temporal medial dan lobus frontal."

Radiasi dan kemoterapi merosakkan sel stem saraf hippocampal dan sel-sel prekursor, menghalang pembaharuannya dan menahan myelination, proses penting di mana sel-sel otak tumbuh selubung penebat yang mempercepat isyarat otak, tidak lengkap sepenuhnya sehingga sekitar usia 30. Perubahan ini telah dilihat dalam postmortems individu yang dirawat untuk tumor otak utama dan leukemia.

"Diambil bersama," Waber menyimpulkan, "penemuan ini memberikan asas fungsional dan struktur untuk beberapa gejala kognitif yang dialami oleh mangsa leukemia kanak-kanak."

Rujukan

Percubaan dilaporkan pada mesyuarat tahunan American Society of Hematology ke-56, yang diadakan pada 6-9 Disember 2014, di Moscone Center, San Francisco, CA.