Kajian Tikus Terhadap Sistem Pembuangan Sampah Otak Mungkin Mempengaruhi Penyelidikan Alzheimer

Ubat yang disebut rolipram tampaknya meningkatkan aktiviti dalam sistem "pembuangan sampah" otak, yang telah terbukti dapat menurunkan protein toksik yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer dan gangguan neurodegeneratif lain dan meningkatkan kognisi pada tikus.

"Kami telah menunjukkan untuk pertama kalinya bahawa mungkin menggunakan ubat untuk mengaktifkan sistem pelupusan ini dalam neuron dan berkesan melambatkan penyakit," kata pemimpin kajian Karen E. Duff, Ph.D., profesor patologi dan biologi sel di Columbia Pusat Perubatan Universiti. "Ini berpotensi untuk membuka jalan rawatan baru untuk penyakit Alzheimer dan banyak penyakit neurodegeneratif lain."

Rolipram pertama kali dikembangkan pada awal 1990-an sebagai antidepresan yang berpotensi, tetapi dos yang berkesan membawa kesan sampingan gastrointestinal yang signifikan seperti mual, jadi ia tidak sesuai digunakan pada manusia. Tetapi ubat serupa yang tidak menyebabkan mual boleh menjalani ujian klinikal dengan cepat, menurut para penyelidik.

Untuk kekal sihat, sel-sel otak mesti terus menerus membersihkan protein lama, usang, atau rosak, tugas yang dilakukan oleh silinder molekul kecil yang disebut proteasome. Proteasome berfungsi sebagai sejenis pembuangan sampah, mengisar protein lama sehingga dapat dikitar semula menjadi yang baru. Dalam penyakit neurodegeneratif, protein yang ditandai untuk pemusnahan terkumpul di neuron otak, menunjukkan bahawa proteasom sel mengalami gangguan.

Dalam kajian tikus, para penyelidik pertama kali menemui bahawa tau - protein beracun yang terkumpul di Alzheimer dan penyakit degeneratif otak lain - melekat pada proteasom dan melambatkan proses pembuangan protein.

Mengendalikan rolipram mengaktifkan proteasom dan memulihkan pembuangan protein ke tahap normal, menurut penemuan kajian. Ubat ini juga meningkatkan ingatan tikus yang berpenyakit ke tahap yang dilihat pada tikus yang sihat.

Rolipram telah diuji sebelumnya pada tikus dan terbukti dapat meningkatkan ingatan, tetapi mekanisme bagaimana kejadian ini tidak jelas. Penyelidikan baru menunjukkan bahawa dengan menghalang enzim PDE-4, rolipram menghasilkan perubahan fizikal dalam proteasome yang meningkatkan aktivitinya, jelas para penyelidik.

"Kami masih tidak tahu dengan tepat di mana pengaktifan itu berlaku, tetapi apa yang baru ialah kami dapat mengubahsuai proteasome untuk meningkatkan aktivitinya. Mungkin ada banyak cara lain untuk melakukannya, "kata penulis pertama kajian, Natura Myeku, Ph.D., seorang saintis penyelidikan bersekutu dalam bidang patologi dan biologi sel di Pusat Perubatan Universiti Columbia.

Dadah yang mensasarkan proteasom dengan cara ini harus berfungsi untuk penyakit yang disebabkan oleh pengumpulan protein yang tidak normal, termasuk demensia Alzheimer, Huntington, Parkinson, dan frontotemperoral, tambah para penyelidik.

“Rawatan yang mempercepat mekanisme pembuangan sel ini, secara teori, hanya dapat menurunkan protein yang tidak normal. Kita tidak perlu tahu apa bentuk protein yang beracun, "kata Duff. "Dalam penyakit Alzheimer, ada setidaknya empat jenis yang berbeda: amiloid, tau, alpha-synuclein, dan TDP43. Proteasom yang berfungsi dengan baik dapat membersihkan semuanya sekaligus. "

Kajian ini diterbitkan di Perubatan Alam.

Sumber: Pusat Perubatan Universiti Columbia