Tau Protein Tangles Boleh Meramalkan Tapak Degenerasi Otak di Alzheimer's

Pencitraan otak tau-protein "kusut" meramalkan lokasi atrofi otak masa depan pada pesakit Alzheimer setahun atau lebih, menurut satu kajian baru.

Sebaliknya, lokasi "plak" amiloid, yang telah menjadi tumpuan penyelidikan dan pengembangan ubat Alzheimer selama beberapa dekad, didapati tidak banyak berguna dalam meramalkan bagaimana kerosakan akan berlaku ketika penyakit itu berkembang, menurut para saintis di University of Pusat Memori dan Penuaan California San Francisco.

Hasilnya menyokong pengakuan yang semakin meningkat bahawa tau mendorong degenerasi otak pada penyakit Alzheimer secara lebih langsung daripada protein amiloid, menurut para penyelidik.

Ini juga menunjukkan potensi teknologi pencitraan otak tomografi pelepasan positron (PET) berasaskan tau yang dikembangkan baru-baru ini untuk mempercepat ujian klinikal Alzheimer dan meningkatkan penjagaan pesakit secara individu, kata mereka.

"Pertandingan antara penyebaran tau dan apa yang berlaku pada otak pada tahun berikutnya sungguh mencengangkan," kata pakar neurologi Gil Rabinovici, MD, Edward Fein dan Profesor Terhormat Pearl Landrith dalam Memori dan Penuaan, pemimpin program pencitraan PET di Pusat Memori dan Penuaan UCSF, dan pengarang kanan makalah tersebut.

“Pencitraan Tau PET meramalkan bukan sahaja berapa banyak atrofi yang akan kita lihat, tetapi juga di mana ia akan berlaku. Ramalan ini jauh lebih kuat daripada apa pun yang kami dapat lakukan dengan alat pencitraan lain, dan menambah bukti bahawa tau adalah pemacu utama penyakit ini. "

Para penyelidik Alzheimer telah lama membahaskan kepentingan relatif plak amiloid dan kusut tau - dua jenis kelompok protein yang salah dilihat dalam kajian post-mortem otak pesakit, yang pertama kali dikenal pasti oleh penyelidik Jerman Dr. Alois Alzheimer pada awal abad ke-20. Selama beberapa dekad, "kem amiloid" telah mendominasi, yang membawa kepada pelbagai usaha berprofil tinggi untuk memperlambat Alzheimer dengan ubat penargetan amiloid, semuanya dengan hasil yang mengecewakan atau bercampur.

Banyak penyelidik kini melihat protein tau, yang sekali lagi dianggap sebagai "batu nisan" yang menandakan sel mati, dan menyiasat sama ada tau boleh, sebenarnya, menjadi pemacu biologi utama penyakit ini.

Berbeza dengan amiloid, yang terkumpul secara meluas di seluruh otak, kadang-kadang walaupun pada orang tanpa gejala, autopsi pesakit Alzheimer telah mendedahkan bahawa tau tertumpu tepat di mana atrofi otak paling parah, dan di lokasi yang membantu menjelaskan perbezaan gejala pesakit, seperti di kawasan yang berkaitan dengan bahasa vs kawasan yang berkaitan dengan ingatan.

"Tidak ada yang meragui bahawa amiloid berperanan dalam penyakit Alzheimer, tetapi semakin banyak penemuan tau mulai mengubah bagaimana orang berfikir tentang apa yang sebenarnya mendorong penyakit ini," jelas Renaud La Joie, Ph.D., seorang penyelidik pasca doktoral di Rabinovici's Di Makmal Neuroimaging Molekul Vivo, dan penulis utama kajian baru. “Namun, hanya dengan melihat tisu otak postmortem, sukar untuk membuktikan bahawa kekusutan tau menyebabkan kemerosotan otak dan bukan sebaliknya.

"Salah satu tujuan utama kumpulan kami adalah untuk mengembangkan alat pencitraan otak yang tidak invasif yang akan memungkinkan kita melihat apakah lokasi penumpukan tau pada awal penyakit ini meramalkan degenerasi otak kemudian."

Walaupun terdapat keraguan awal bahawa tau mungkin tidak dapat diukur di otak hidup, para saintis baru-baru ini mengembangkan molekul suntikan yang disebut flortaucipir - yang sedang dikaji oleh FDA - yang mengikat tau yang salah di otak dan memancarkan isyarat radioaktif ringan yang dapat diambil dengan imbasan PET.

Untuk kajian ini, La Joie merekrut 32 peserta dengan penyakit Alzheimer peringkat klinikal awal melalui Pusat Memori dan Penuaan UCSF, yang semuanya mendapat imbasan PET menggunakan dua pelacak yang berbeza untuk mengukur tahap protein amiloid dan protein tau di otak mereka. Para peserta juga mendapat imbasan MRI untuk mengukur integriti struktur otak mereka, baik pada awal kajian, dan sekali lagi dalam lawatan susulan satu hingga dua tahun kemudian.

Para penyelidik mendapati bahawa tahap tau secara keseluruhan dalam otak peserta pada awal kajian meramalkan berapa banyak degenerasi yang akan berlaku pada masa lawatan susulan mereka, rata-rata 15 bulan kemudian. Pola penumpukan tau meramalkan atrofi berikutnya di lokasi yang sama dengan ketepatan lebih dari 40 peratus, menurut penemuan kajian. Sebaliknya, imbasan amyloid-PET awal meramalkan hanya 3 peratus degenerasi otak masa depan, para penyelidik mendapati.

"Melihat penumpukan tau meramalkan di mana degenerasi akan berlaku menyokong hipotesis kami bahawa tau adalah pemacu utama neurodegenerasi dalam penyakit Alzheimer," kata La Joie.

Hasil imbasan PET menunjukkan bahawa peserta kajian yang lebih muda mempunyai tahap tau keseluruhan yang lebih tinggi dalam otak mereka, serta hubungan yang lebih kuat antara tau asas dan atrofi otak berikutnya, berbanding dengan peserta yang lebih tua. Ini menunjukkan bahawa faktor lain - kemungkinan protein tidak normal atau kecederaan vaskular lain - mungkin memainkan peranan yang lebih besar dalam Alzheimer yang lewat, kata para penyelidik.

Hasilnya menambah harapan bahawa ubat penargetan tau yang sedang dalam kajian dapat memberikan manfaat klinikal kepada pesakit dengan menyekat pemacu utama neurodegenerasi dalam penyakit ini. Pada masa yang sama, kemampuan untuk menggunakan tau PET untuk meramalkan degenerasi otak di kemudian hari dapat memungkinkan perawatan demensia yang lebih dipersonalisasi dan mempercepat ujian klinikal yang sedang berlangsung, menurut para penyelidik.

"Salah satu perkara pertama yang ingin diketahui oleh orang ketika mendengar diagnosis penyakit Alzheimer adalah apa yang berlaku pada masa depan bagi diri mereka sendiri atau orang yang mereka sayangi. Adakah ingatan akan lama pudar, atau demensia yang cepat merosot? Berapa lama pesakit akan dapat hidup berdikari? Adakah mereka akan kehilangan kemampuan untuk bercakap atau berkeliaran sendiri? Ini adalah soalan yang tidak dapat kami jawab sekarang, kecuali dalam istilah yang paling umum, ”kata Rabinovici. "Sekarang, untuk pertama kalinya, alat ini dapat memberi kita gambaran tentang apa yang diharapkan oleh pasien dengan mengungkapkan proses biologi yang mendasari penyakit mereka."

Para penyelidik mengatakan bahawa mereka juga menjangkakan bahawa kemampuan untuk meramalkan atrofi otak masa depan berdasarkan pencitraan tau PET akan memungkinkan ujian klinikal Alzheimer dengan cepat menilai sama ada rawatan eksperimental dapat mengubah lintasan spesifik yang diramalkan untuk setiap pesakit, yang saat ini mustahil kerana luas kebolehubahan bagaimana penyakit itu berkembang dari individu ke individu.Wawasan seperti itu memungkinkan untuk menyesuaikan dos atau beralih ke komposisi eksperimen yang lain jika rawatan pertama tidak mempengaruhi tahap tau atau mengubah ramalan atrofi otak pesakit yang diramalkan, jelas mereka.

"Tau PET boleh menjadi alat perubatan ketepatan yang sangat berharga untuk ujian klinikal masa depan," kata Rabinovici. "Kemampuan untuk mengesan pengumpulan tau secara sensitif pada pesakit yang hidup akan buat pertama kalinya membiarkan para penyelidik klinikal mencari rawatan yang dapat memperlambat atau bahkan mencegah pola atrofi otak yang diramalkan untuk setiap pesakit."

Kajian ini diterbitkan di Perubatan Translasional Sains.

Sumber: Universiti California, San Francisco (UCSF)

Foto: