Model Tetikus Menerangkan Kesan Sampingan Dadah yang Digunakan untuk Penyakit Parkinson
Rawatan yang paling berkesan untuk penyakit Parkinson adalah penggunaan ubat jangka panjang yang disebut L-DOPA atau levodopa. Malangnya, kesan sampingan ubat yang biasa adalah masalah pergerakan yang disebut dyskinesia. Selalunya, kesan sampingan ini melemahkan penyakit Parkinson itu sendiri.
Dalam satu kajian baru, para penyelidik telah menemui mengapa penggunaan L-DOPA (levodopa) jangka panjang, menyebabkan dyskinesia.
Dengan menggunakan kaedah baru untuk memanipulasi neuron dalam model tikus Parkinson, pasukan penyelidik Pusat Perubatan Universiti Columbia (CUMC) mendapati bahawa dyskinesia timbul apabila sel saraf tertentu (striatonigral) menjadi kurang responsif terhadap GABA, neurotransmitter penghambat.
Pakar percaya bahawa penemuan ini menunjukkan bahawa mungkin untuk memodulasi aktiviti neuron ini untuk mencegah atau menangguhkan kesan sampingan yang melumpuhkan ini.
Makalah yang menjelaskan penemuan itu diterbitkan baru-baru ini dalam edisi dalam talian jurnal Neuron.
Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegeneratif progresif. Sel-sel otak mati di berbagai bahagian otak, terutama di kawasan yang disebut substantia nigra.
Di dalam nigra substantia, neurotransmitter yang disebut dopamin terbentuk - bahan yang membantu sel saraf berfungsi dengan normal. Apabila dopamin tidak mencukupi atau kurang, neuron terbakar secara tidak normal, sehingga menjejaskan kemampuan seseorang untuk mengawal pergerakan.
"Walaupun Parkinson tidak dapat disembuhkan, itu dapat diobati dengan L-DOPA, yang diubah menjadi dopamin di otak," kata pemimpin kajian David L. Sulzer, Ph.D.
"Namun, semasa mengambil L-DOPA membantu pesakit bergerak normal, pada banyak individu akhirnya mencetuskan pergerakan berlebihan yang tidak terkawal." Parkinson dianggarkan mempengaruhi kira-kira satu juta orang di A.S. dan sehingga 10 juta di seluruh dunia.
Sebilangan besar kajian mengenai penyebab dyskinesia di Parkinson telah memfokuskan pada reseptor dopamin yang tetap di otak, yang dari masa ke masa menjadi terlalu reaktif terhadap terapi L-DOPA. Walau bagaimanapun, pasukan CUMC memutuskan untuk melihat bagaimana neuron dari ganglia basal mengatur pergerakan tanpa adanya dopamin.
"Neuron dopamin memodulasi ganglia basal," jelas penulis utama Anders Borgkvist, Ph.D., seorang pasca doktoral di makmal Dr. Sulzer. "Dan kerana rangkaian itu masih berjalan pada pesakit dengan Parkinson, sudah lama disyaki bahagian litar lain berperilaku tidak normal dalam penyakit ini."
Walau bagaimanapun, saintis tidak mempunyai cara untuk merangsang bahagian terpilih dari ganglia basal untuk menilai apa yang berlaku ketika dopamin tidak lagi tersedia. Pasukan CUMC menggunakan bentuk optogenetik baru, teknik yang menggunakan cahaya untuk mengawal neuron yang telah disensasikan secara genetik terhadap cahaya, dan mendapati bahawa setelah kehilangan dopamin jangka panjang, neuron striatonigral kehilangan keupayaan mereka untuk bertindak balas terhadap neurotransmitter GABA (gamma- asid aminobutyric). Kesan ini tidak dijumpai dengan kehilangan dopamin jangka pendek.
"Ketika neuron striatonigral berfungsi secara normal, mereka bertindak sebagai brek pada ganglia basal, sehingga menghentikan pergerakan yang tidak diingini," kata Dr. Sulzer.
"Tetapi apabila terdapat kehilangan dopamin, seperti di Parkinson, neuron striatonigral berusaha mengimbangi, dan akhirnya kehilangan respons mereka terhadap GABA. Hipotesis kami adalah bahawa apabila L-DOPA ditambahkan ke dalam sistem, anda kehilangan keupayaan untuk menyaring, atau mematikan pergerakan yang tidak diingini. "
"Penemuan kami menunjukkan bahawa reseptor GABA dan GABA masih terdapat pada neuron striatonigral," kata Dr. Borgkvist.
"Jadi persoalannya menjadi, mengapa mereka tidak berfungsi? Saya fikir bahawa kita, atau makmal lain, akhirnya akan menemui jawapannya. Bagaimanapun, implikasinya adalah bahawa kecacatan ini dapat diperbaiki, dan itu bererti bahawa kita dapat mencegah atau setidaknya menunda dyskinesia, sehingga pesakit dapat terus menggunakan L-DOPA. "
"Pesakit tidak mengalami dyskinesias pada peringkat awal Parkinson, tetapi hanya setelah beberapa tahun penyakit ini," kata Stanley Fahn, MD.
"Sebab utama mengapa pesakit-pesakit ini ingin menunda permulaan terapi L-DOPA adalah untuk mengelakkan dyskinesias ini selama mungkin. Penemuan baru ini membuka kemungkinan kaedah untuk merawat atau mencegah diskinesi. Sekiranya rawatan seperti itu dijumpai, pesakit mungkin akan dirawat lebih awal dan meningkatkan kualiti hidup mereka lebih cepat. "
Para penyelidik juga percaya bahawa mekanisme lain, selain neuron striatonigral, akan ditemui yang menyumbang kepada dyskinesia yang berkaitan dengan Parkinson.
Sumber: Pusat Perubatan Universiti Columbia
