Penemuan Sel Dapat Membantu Melawan Demensia
Para saintis telah mengenal pasti perubahan yang belum ditemui yang berlaku pada tahap sel dalam demensia dan penyakit neuron motorik. Profesor Chris Miller dari King's College London, UK, dan pasukannya meneliti "perancah" molekul yang membolehkan bahagian penting sel tubuh berinteraksi.
Mereka memeriksa komponen sel yang terlibat dalam struktur ini, yang disebut mitokondria dan retikulum endoplasma (ER). Mitokondria menghasilkan tenaga untuk sel, dan ER membuat protein dan menyimpan kalsium untuk isyarat sel. Bersama-sama mereka membentuk hubungan struktur yang ketat yang memudahkan banyak fungsi sel.
Mitokondria menerima kalsium, molekul isyarat penting di dalam sel saraf, dari ER sehingga mereka dapat menghasilkan tenaga. Tetapi terlalu banyak kalsium merosakkan, jadi aliran kalsium harus dikawal dengan sangat berhati-hati.
Mitokondria dan ER sering dihubungkan secara fizikal oleh protein, dan apabila isyarat kalsium antara mitokondria dan ER menjadi salah, ia boleh mencetuskan demensia fronto-temporal, bentuk demensia kedua yang paling biasa, dan penyakit neurodegeneratif seperti sklerosis lateral amyotrophic (bentuk neuron motorik) penyakit). Tetapi kaedah tepat yang menghubungkan mitokondria dan ER tidak jelas hingga kini.
Ujian makmal menunjukkan bahawa protein ER yang disebut VAPB mengikat protein mitokondria yang disebut PTPIP51 menjadikan penghubung 'perancah'. Apabila tahap protein VAPB dan PTPIP51 meningkat, mitokondria dan ER membentuk ikatan yang lebih ketat, kata pasukan.
Dalam ujian pada sel tikus, pasukan mendapati bahawa tahap protein yang lebih tinggi yang disebut TPD-43 menyebabkan pelonggaran perancah antara ER dan mitokondria. Ini berpadu dengan penemuan sebelumnya bahawa peningkatan TDP-43 biasanya dilihat pada demensia fronto-temporal dan sklerosis lateral amyotrophic.
Ia juga dapat memulakan proses penyakit dalam ujian tikus. Terlebih lagi, pentingnya TDP-43 dalam penyakit ini ditunjukkan oleh penyelidikan yang menunjukkan bahawa mutasi pada gen TDP-43 bertanggung jawab terhadap keadaan pada beberapa pesakit.
"Pada tahap molekul, banyak proses yang salah dalam demensia dan penyakit neuron motorik, dan salah satu teka-teki yang kita hadapi adalah apakah ada jalan umum yang menghubungkan proses yang berlainan ini," kata Profesor Miller.
"Kajian kami menunjukkan bahawa melonggarkan 'perancah' ini antara mitokondria dan ER dalam sel mungkin merupakan proses utama dalam penyakit neurodegeneratif seperti demensia atau penyakit neuron motorik."
Secara khusus, nampaknya TDP-43 yang berlebihan menyebabkan kerosakan pada perancah ER-mitokondria melalui gangguan pada laluan isyarat kalsium.
Pasukan berharap penemuan baru mereka mengenai TDP-43 dan interaksi VAPB / PTPIP51 yang mengatur pautan ER-mitokondria dapat membantu "memberikan sasaran baru yang berpotensi untuk mengembangkan rawatan baru untuk gangguan yang dahsyat ini." Laporan mereka diterbitkan dalam jurnal Komunikasi Alam.
Kajian mendalam mengenai penyakit Alzheimer dan hubungan ER-mitokondria dilakukan oleh pasukan dari Pusat Perubatan Universiti Columbia, New York, NY. Mereka melakukan ujian makmal yang menunjukkan bahawa "komunikasi ER-mitokondria yang diubah terletak di tengah-tengah Patogenesis penyakit Alzheimer. "
Mereka menambahkan bahawa banyak perubahan yang dilihat pada pasien dengan penyakit Alzheimer, seperti peningkatan kadar kolesterol dan glukosa, dan perubahan pada membran sel "adalah fungsi yang sangat berkaitan dengan hubungan antara ER dan mitokondria."
Perubahan ini secara rutin dilihat pada pesakit penyakit Alzheimer. Oleh itu, komunikasi ER-mitokondria "dapat memainkan peranan yang belum diketahui dan kritikal sehingga kini dalam patogenesis penyakit Alzheimer yang dapat membantu kita untuk memahami dengan lebih baik penyakit yang menghancurkan ini dan mungkin mempunyai sasaran yang berpotensi untuk strategi rawatan baru."
Penyelidikan lebih lanjut telah dilakukan mengenai penyakit Alzheimer keluarga. Ini adalah bentuk keadaan yang jarang berlaku yang cenderung lebih teruk dan mengalami permulaan awal (di bawah 65 tahun). Di antara pesakit ini juga, nampaknya gangguan interaksi ER / mitokondria. Ini nampaknya menjadi penyebab masalah dengan koordinasi motor di kawasan otak kecil otak.
Kajian lain mendapati bahawa isyarat kalsium antara mitokondria dan ER juga salah dalam penyakit Parkinson, penyakit sistem saraf degeneratif. Protein ‘nakal’ yang disebut alpha-synuclein mungkin disalahkan.
Ia dilihat dalam hubungan mitokondria / ER dalam sampel sel dan tisu otak dari manusia dan tikus, dan didapati membentuk gumpalan melekit, yang dikenal sebagai badan Lewy, yang menyumbat sel-sel saraf yang terkena.
"Kami percaya bahawa hasil kami mempunyai implikasi yang luas untuk pemahaman kami tentang alpha-synuclein dan rawatan penyakit neurodegeneratif yang dicirikan oleh pengumpulan alpha-synuclein yang tidak normal," tulis mereka.
"Ini akan membuka jalan baru untuk mengembangkan ubat-ubatan yang memelihara hubungan penting ini."
Rujukan
Stoica, R. et al. Persatuan ER-mitokondria diatur oleh interaksi VAPB-PTPIP51 dan terganggu oleh TDP-43 yang berkaitan dengan ALS / FTP. Komunikasi Alam, 3 Jun 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996
Kawasan-Gomez, E. et al. Fungsi yang lebih baik untuk membran ER yang berkaitan dengan mitokondria pada penyakit Alzheimer. Jurnal EMBO, 5 November 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.
Guardia-Laguarta, C. et al. α-Synuclein dilokalisasikan ke membran ER yang berkaitan dengan mitokondria. Jurnal Neurosains. 1 Januari 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.
Sepulveda-Falla, D. et al. Presenilin-1 yang berkaitan dengan penyakit keluarga Alzheimer mengubah aktiviti cerebellar dan homeostasis kalsium. Jurnal Penyiasatan Klinikal, Jilid 124, Isu 4, 1 April 2014, doi: 10.1172 / JCI66407
