Kajian Lalat Buah Meneliti Peranan Protein dalam Demensia Agresif

Mekanisme baru telah ditemui dalam perkembangan bentuk demensia yang agresif yang disebut demensia frontotemporal. Ini adalah bentuk demensia awal yang ketiga yang paling biasa, sering bermula pada usia 50-an pesakit.

"Frontotemporal" merujuk kepada dua lobus otak yang mengalami kerosakan pada demensia jenis ini. Lobus frontal otak, di belakang dahi, mengawal tingkah laku, emosi, dan bahasa. Lobus temporal, di kedua-dua belah otak, mengawal pemahaman kita terhadap kata-kata.

Demensia frontotemporal disebabkan apabila sel-sel saraf di salah satu atau mana-mana lobus otak ini mati, dan perubahan berlaku di jalan penghubung mereka. Tisu otak di lobus frontal dan temporal menyusut dari masa ke masa.

Ini menyebabkan kebolehan berbahasa terjejas, dan keperibadian dan tingkah laku berubah, sehingga pesakit mungkin menjadi tidak terkendali dalam situasi sosial.

Berbeza dengan penyakit Alzheimer, individu dengan demensia frontotemporal tahap awal cenderung tidak menghadapi masalah dengan memori sehari-hari atau dengan kemahiran visual seperti menilai jarak antara objek.

Pasukan yang diketuai oleh Dr. Sean Sweeney dari York University, UK, bekerjasama dengan penyelidik di University of Massachusetts Medical School dan University of Puerto Rico. Bersama-sama, mereka melihat bagaimana hubungan antara sinaps dapat dipengaruhi oleh perubahan protein bernama CHMP2B, subunit mesin sel yang disebut kompleks penyortiran endosom yang diperlukan untuk pengangkutan (ESCRT).

Dalam ujian makmal mengenai kesan CHMP2B pada Drosophila, spesies lalat buah, mereka menemui mekanisme yang menyebabkan sinaps berlebihan.

Isyarat yang terlibat sebelum ini diketahui mempengaruhi reaksi imun, tetapi belum pernah dilihat mempengaruhi pertumbuhan sinaps. Fungsi endosom yang diubah juga dilihat. Ini bermaksud bahawa bahan di dalam sel tidak dipecah dengan betul.

"Penemuan ini menjelaskan kejadian yang berlaku pada neuron ketika demensia berlaku," kata Dr Sweeney. "Semakin banyak kita mengetahui tentang langkah-langkah yang berlaku dalam perkembangan penyakit, semakin banyak peluang yang kita miliki untuk campur tangan dengan terapi yang berpotensi."

Penyelidikan ini diterbitkan di Jurnal Biologi Sel. Data ini menunjukkan fungsi endosom yang cacat sebagai mewujudkan "peraturan pertumbuhan sinaptik yang cacat selama proses neurodegeneratif," mereka melaporkan.

Penulis bersama Dr. Ryan West berkata, "Kami berharap karya ini dapat membantu mengasingkan proses molekul kompleks yang berlaku pada neuron dan mengenal pasti bagaimana ini boleh menjadi salah pada penyakit neurodegeneratif, seperti demensia frontotemporal."

Pasukan berharap langkah baru dalam perkembangan penyakit yang dikenal pasti di sini dapat disasarkan oleh ubat-ubatan untuk menghentikan penurunan kognitif.

Mengulas mengenai pekerjaan itu, Dr. Clare Walton dari Alzheimer's Society berkata, "Kami tahu lebih sedikit mengenai penyebab demensia frontotemporal daripada beberapa jenis demensia yang lain, jadi penyelidikan seperti ini adalah langkah penting untuk mengembangkan rawatan untuk keadaan ini. Penyelidikan lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan apakah mekanisme ini memainkan peranan yang sama pada manusia. "

Dalam editorial mengenai kajian tersebut, Dr. Ben Short dari Rockefeller University, New York, NY, menyatakan bahawa pertumbuhan sinaptik dirangsang oleh kecacatan fungsi endosom, yang mengakibatkan neurodegenerasi.

"Mutasi dalam gen yang menyandikan subunit ESCRT-III CHMP2B telah dikaitkan dengan demensia frontotemporal," tulisnya. “Selain itu, protein yang disebut POSH terkumpul pada endosom. Mengeluarkan POSH dari lalat Drosophila mengembalikan pertumbuhan sinaptik ke tahap normal. "

Penemuan ini disahkan dalam kajian pada mamalia, di mana pengumpulan POSH dalam neuron menyebabkan pertumbuhan sinaptik. "Jalan yang sama juga dapat mempromosikan neurodegenerasi," dia menyimpulkan.

Protein lebih lanjut yang boleh mempengaruhi perkembangan demensia frontotemporal juga dikenal pasti. Disebut RAB8, ia berperanan dalam mengatur pergerakan bahan di sepanjang membran sel.

Lalat buah yang kekurangan protein RAB8 digunakan untuk meneroka peranan kekurangan RAB8. Seperti yang diramalkan, ia menyebabkan pertumbuhan hubungan antara neuron yang berlebihan. Oleh itu, kini difikirkan bahawa RAB8 terlibat dalam mengatur pertumbuhan neuron yang mengalami kerosakan pada demensia frontotemporal, dan rawatan untuk meningkatkan RAB8 dapat memperlambat jenis neurodegenerasi ini.

Sweeney kini bertujuan untuk mengenal pasti gen tambahan yang terlibat dalam proses itu, sekali lagi menggunakan model demensia frontotemporal.

Gen dipercayai sangat penting dalam demensia frontotemporal kerana ia berlaku dalam keluarga lebih kerap daripada bentuk demensia yang lain.

Kira-kira satu pertiga pesakit mempunyai riwayat keluarga demensia, dan kira-kira 10 peratus hingga 15 peratus mempunyai sejarah keluarga yang kuat, dengan beberapa saudara terdekat dalam generasi yang berbeza terjejas.

Anak-anak atau adik-beradik seseorang dengan salah satu mutasi yang diketahui menyebabkan demensia frontotemporal mempunyai risiko 50 persen untuk membawa gen yang sama dan mungkin mendapat manfaat daripada perkhidmatan ujian gen pakar.

Rujukan

Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH, dan TAK1 mengatur pertumbuhan sinaptik pada model Drosophila demensia frontotemporal. Jurnal Biologi Sel, 23 Mac 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066